Pneumonia Komunitas (CAP) adalah salah satu penyakit menular yang memberikan kontribusi signifikan terhadap angka kematian di seluruh dunia. Patogen penyebab Pneumonia Komunitas diklasifikasikan menjadi dua jenis, yaitu agen tipikal (termasuk organisme Gram positif dan organisme Gram negatif), dan agen atipikal (seperti virus influenza, virus SARS-CoV-2, serta virus pernapasan lainnya). Komplikasi dapat timbul akibat pneumonia, yang mengarah pada perkembangan cedera paru akut (ALI)/sindrom distres pernapasan akut (ARDS), yaitu suatu kondisi yang berhubungan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang signifikan.
Sistem imun bawaan berfungsi sebagai gerbang pertahanan pertama inang dalam merespons patogen dengan mengidentifikasi pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) atau microbe-associated molecular patterns (MAMPs). Namun, terjadinya disregulasi respons imun akan merangsang sekresi berlebihan dari kemokin dan sitokin pro-inflamasi. Fenomena ini menyebabkan kerusakan pada barier epitel-endotelium alveoli paru dan kebocoran protein intravaskular ke dalam lumen alveolar.
Beberapa pilihan terapi telah diuji untuk meningkatkan luaran klinis pasien dengan ARDS akibat Pneumonia Komunitas dengan menggunakan strategi yang berbeda. Pemberian agen anti-inflamasi seperti kortikosteroid pada pasien CAP dengan atau tanpa syok sampai saat ini masih kontroversial. Beberapa studi melaporkan adanya penurunan signifikan terkait lamanya rawat inap dan waktu untuk mencapai stabilitas klinis, namun studi lain melaporkan tidak dapat meningkatkan ketahanan hidup, bahkan dapat meningkatkan terjadinya infeksi nosokomial.
Fluorokuinolon (FQ) adalah kelas agen antimikroba sintetik yang menghambat sintesis DNA dengan menargetkan enzim DNA girase dan topoisomerase IV. FQ merupakan agen antimikroba berspektrum luas, senyawa ini sangat aktif dalam melawan bakteri Gram positif dan Gram negatif, dan bahkan anaerob, mikroba bakteri, dan patogen atipikal.
Berbagai patogen termasuk bakteri Gram-negatif dan Gram-positif dapat menginduksi produksi sitokin pro-inflamatori melalui jalur transduksi sinyal yang berbeda, yang menyebabkan terjadinya ARDS. Studi in vitro, in vivo, dan ex vivo melaporkan modulasi respons imun bawaan dan adaptif dengan pemberian FQ melalui keterlibatan jalur transduksi sinyal intraseluler. FQ juga dilaporkan dapat menghambat sitokin dan kemokin pro-inflamasi, yang mengakibatkan gangguan pada kemotaksis neutrofil.
Fitur Spesifik dari Fluorokuinolon yang Memiliki Efek Imunomodulatori
Fluorokuinolon adalah kelas antibiotik dengan struktur bicyclic ring yang berasal dari senyawa 4-quinolone. Pada struktur bicyclic ring dengan substitusi pada posisi N-1 mengandung berbagai fragmen. Mayoritas agen saat ini mengandung atom fluor pada posisi 6 dan fragmen heterosiklik nitrogen pada posisi C7. Beberapa penelitian membuktikan bahwa struktur fluorokuinolon, khususnya yang memiliki gugus siklopropil pada posisi N1 dari cincin kuinolon, seperti ciprofloxacin, levofloxacin dan moxifloxacin dapat memberikan efek imunomodulator, sedangkan substituen yang terletak pada posisi 1 struktur dasar kuinolon mempengaruhi potensi aktivitas antibakteri.
Aktivitas Imunomodulator Fluorokuinolon Pada ARDS
Efek imunomodulator kuinolon sebagian besar bersifat anti-inflamasi dan telah banyak didokumentasikan dalam model in vitro, namun mekanisme pasti bagaimana kuinolon bertindak sebagai imunomodulator belum sepenuhnya dipahami. FQ menunjukkan aktivitas imunomodulatornya melalui pengaruh aktivitas fosfodiesterase dan mendorong produksi siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler. Kuinolon meningkatkan kadar cAMP intraseluler dengan menghambat aktivitas enzim fosfodiesterase. Akumulasi kadar cAMP menyebabkan peningkatan aktivitas PKA, yang akan menghambat faktor transkripsi NF-魏B, sehingga menghambat kerusakan paru lebih lanjut dengan mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi, kemokin, neutrofil, NO dan ROS. Peningkatan aktivasi PKA, pada gilirannya juga dapat mengaktifkan CREB (cAMP response element-binding protein) sebagai pengatur utama respons anti-inflamasi dan imun. Mekanisme lain yang dilaporkan adalah penghambatan jalur pensinyalan TLR dan ERK yang juga terlibat dalam aktivasi faktor transkripsi NF-魏B. Meskipun urutan kejadiannya belum sepenuhnya dipahami, kemajuan signifikan telah dicapai dalam memahami mekanisme spesifik yang mendasari efek imunomodulator fluorokuinolone, yang melibatkan produksi kinetik sitokin dan kemokin, transkripsi gen awal, dan aktivasi atau penghambatan faktor transkripsi dalam sel.
Beberapa penelitian melaporkan ARDS yang disebabkan oleh pneumonia adalah sindrom heterogen dengan variabilitas yang signifikan dalam patofisiologi, tingkat keparahan, dan hasil klinis. Infeksi yang menyebabkan pneumonia akan menginduksi respons inflamasi dan memulai aktivitas sitokin pro-inflamatori yang kompleks. Heterogenitas tersebut berkontribusi terhadap efek imunomodulator dari FQ yang tidak konsisten yang diamati dalam studi klinis, sehingga diperlukan pemahaman komprehensif tentang aktivasi kaskade inflamasi dan fenotip biologis pasien ARDS yang akan merespons terhadap terapi imunomodulatori. Pengembangan model penelitian yang dapat memprediksi sifat farmakologi yang diinginkan dan memfasilitasi modifikasi struktural kimia FQ mungkin diperlukan untuk meningkatkan kapasitasnya sebagai agen imunomodulator selain kemampuannya untuk menghambat proliferasi bakteri.
Penulis: Resti Yudhawati dan Nisrina Fitriyanti Wicaksono
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Resti Yudhawati and Nisrina Fitriyanti Wicaksono (2024). Immunomodulatory Effects of Fluoroquinolones in Community-Acquired Pneumonia-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Biomedicines, 12(4): 761
