Salah satu kelainan aktivitas jantung adalah torsade de pointes (TdP) yang dapat menyebabkan serangan jantung. Beberapa obat-obatan untuk penderita penyakit jantung telah ditarik dari pasaran karena pengaruhnya yang dapat memicu TdP pada pasien (Gintant dkk (2008)). Hal tersebut menjadi perhatian utama bagi industri farmasi dan badan pengatur peredaran obat international. Untuk mengantisipasi munculnya kasus TdP akibat pengaruh obat, para peneliti baru-baru ini mengusulkan paradigma baru dalam evaluasi keamaan obat jantung, paradigma tersebut dikenal dengan comprehensive in-vitro proarrhythmia assay (CiPA). Salah satu komponen CiPA adalah studi simulasi risiko TdP dari obat jantung. Beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan hasil yang cukup baik dalam prediksi risiko TdP akibat obat tunggal. Salah satu penelitian awal yang dilakukan oleh Mirams dkk (2011) menggunakan efek pemblokiran tiga channel ion (hERG, sodium, dan kalsium tipe L) pada sel akibat pengaruh obat. Selanjutnya, penelitian oleh Chang dkk (2017), Dutta dkk (2017), Li dkk (2017), Passini dkk (2017 & 2019) dengan asumsi bahwa pengaruh obat adalah pemblokiran pada beberapa channel ion sekaligus berhasil menunjukkan prediksi risiko TdP obat tunggal yang cukup baik dengan membedakan obat menjadi tiga (3) kategori yakni obat dengan risiko TdP rendah, menengah, dan tinggi.
Terlepas dari hasil prediksi yang baik untuk klasifikasi obat tunggal, sebagian besar penelitian fokus pada kajian efek obat tunggal tanpa mempertimbangkan efek dari kombinasi obat. Selama perawatan medis, pasien sering kali diberikan beberapa obat dengan maksud memaksimalkan kemanjuran pengobatan dan tetap meminimalisir efek samping. Namun kombinasi obat dapat menghasilkan efek yang sama sekali berbeda dari obat tunggal, dan efek kombinasi obat yang tidak diketahui dengan akurat dapat mengakibatkan perawatan pasien yang kurang optimal atau bahkan justru berbahaya. Akibatnya, lembaga kesehatan seperti European Medicines Agency (EMA) telah merekomendasikan studi interaksi farmakodinamik ketika beberapa obat dikombinasikan terutama obat yang cenderung memperpanjang interval QT pada sinyal ECG pasien. Beberapa penelitian telah memperlihatkan efek interaksi obat pada obat antiaritmia bila dikombinasikan dengan antibiotic, antipsikotik, agen anti alergi, dan agen prokinetik (Redfern dkk (2003), Hancox dkk (2008), McPate dkk (2008)). Karena paradigma CiPA telah terbukti cukup efektif dalam memprediksi risiko obat tunggal, paradigma ini dapat diperluas untuk mencakup kajian risiko TdP dari efek kombinasi obat. Dalam penelitian ini, penulis menggunakan model interaksi obat allotopic dan syntopic untuk mengkaji risiko TdP dari beberapa obat pada model sel jantung manusia dengan menggunakan beberapa dosis kombinasi dua obat.
Pada penelitian ini, model sel jantung yang digunakan dalam simulasi awalnya didasarkan pada model sel jantung manusia yang tidak berpenyakit yang diusulkan oleh O’Hara (2011) yang kemudian dioptimalkan oleh Li dkk (2017) dan Dutta dkk (2017). Untuk model interaksi obat, penulis menggunakan model allotopic dan syntopic yang diusulkan oleh Jarvis dkk (2013). Kemudian, data obat-obatan yang digunakan dalam simulasi diperoleh dari database CiPA pada link berikut:
Dari hasil simulasi komputer ditemukan bahwa efek nonlinear dari kombinasi obat yang direpresentasikan dalam biomarker qNet menunjukkan bahwa kombinasi obat bisa menghasilkan risiko TdP yang sangat bervariasi, bergantung pada label awal risiko TdP dari obat yang dikombinasikan. Penulis menemukan bahwa kombinasi obat dengan label risiko TdP tinggi dikombinasikan dengan obat dengan risiko rendah, serta obat dengan risiko menengah dikombinasikan dengan obat dengan risiko rendah, menghasilkan variasi risiko TdP mulai dari rendah, menengah, hingga tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa dengan menggabungkan dua obat dengan risiko TdP yang berbeda bisa diperoleh efek yang sama-sekali berbeda. Hal ini bisa sangat bermanfaat terutama untuk pengobatan pada wilayah yang sangat sulit ditemukan obat yang spesifik. Jika keberadaan obat khusus tertentu tidak tersedia, maka bisa dikombinasikan obat yang tersedia pada wilayah tersebut untuk menghasilkan efek yang setara dengan obat yang diinginkan.
Namun, terlepas dari penemuan yang bisa sangat bermanfaat tersebut, ada beberapa catatan yang perlu diperhatikan dari hasil penelitian ini. Pertama, penelitian ini sifatnya adalah prediksi, dengan keterbatasan data primer (data eksperimen kombinasi dua obat) maka akan sangat sulit untuk benar-benar bisa menggunakan temuan dari penelitian ini dalam dunia praktis secara medis. Maka, penelitian tentang efek kombinasi obat secara eksperimen in vitro perlu dilakukan untuk memperkuat dan memverifikasi hasil penemuan dari simulasi komputer. Kedua, model interaksi obat allotopic dan syntopic merupakan model interaksi yang sederhana dan memiliki beberapa kelemahan terutama dalam memprediksi efek pemblokiran channel ion oleh kombinasi obat. Sehingga, kedepannya perlu ada kajian dengan menggunakan model interaksi yang lebih realistis untuk meningkatkan kemampuan prediksi klasifikasi risiko TdP obat dengan simulasi komputer.
Penulis: Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng.
Link jurnal:
Judul jurnal: In silico assessment on TdP risks of drug combinations under CiPA paradigm
