Dengan angka mortalitas > 50%, kanker laring adalah keganasan saluran respirasi kedua terbanyak (El Naggar et al, 2017; Globocan, 2020). Berdasarkan gambaran histopatologisnya, 90% kanker laring merupakan jenis conventional squamous cell carcinoma. Invasi lokal dan metastasis merupakan faktor prognosis yang terpenting dari semua faktor prognostik pada karsinoma laring. Karsinoma laring paling sering bermetastasis pada kelenjar getah bening (KGB) regional di leher dan ke paru. Status KGB regional memiliki efek yang sangat signifikan dalam menentukan tingkat kesembuhan dibandingkan status tumor primer (Ferlito et al, 2008). Pasien dengan karsinoma laring yang disertai dengan keterlibatan KGB regional memiliki prognosis yang lebih buruk (Li et al, 2016). Sayangnya, tidak semua pasien dengan karsinoma laring bisa dilakukan operasi diseksi leher. Operasi ini umumnya dilakukan pada pasien stadium lanjut yang tidak berespon dengan operasi konservatif.. Keadaan ini menyebabkan adanya keterlambatan penegakan diagnosis mengenai status nodal metastasis (NCCN, 2021).
Hilangnya adhesi antar sel, degradasi matriks ekstraseluler dan angiogenesis merupakan karakteristik dari metastasis tumor. Proses ini memungkinkan sel tumor berproliferasi serta bermigrasi dengan mensuplai nutrisi sel tumor. N cadherin adalah protein adhesiberperan dalam memfasilitasi migrasi sel secara kolektif dengan berbagai jalur, sehingga memungkinkan sel tumor bermetastasis ke tempat lain (Mrozik et al, 2018). N cadherin dalam keadaan normal tidak diekspresikan oleh sel (Blaschuk et al, 2014). Protein lain yang berperan adalag Matrix Metaloproteinase (MMP), yang bekerja dengan mendegradasi matriks ekstraseluler sehingga memudahkan sel kanker untuk bermigrasi ke tempat lain. MMP-2 dan MMP-9 merupakan anggota dari MMP yang diketahui meningkat pada kanker laring. MMP-9 berperan dalam proses metastasis dengan menyebabkan pelepasan sel tumor dari tumor primernya, meningkatkan motilitas sel tumor, serta memungkinkan sel tumor bertahan pada lokasi metastasisnya (Barillari, 2020).
Penelitian ini bertujuan mengetahui peningkatan N-cadherin dan MMP-9 pada berbagai status metastasis (N) pada nodul KGB regional di leher berdasarkan gambaran radiologi sehingga bisa menjadi prediktor terhadap prognosis dan menentukan agresivitas terapi yang akan dilakukan pada pasien.
Rancangan penelitian yang digunakan adalah analitik observasional dengan pendekatan cross sectional. Sampel penelitian adalah blok paraffin dari biopsi dan operasi yang telah didiagnosis sebagai squamous cell carcinoma di Rumah Sakit Dr. Soetomo periode 2018- 2021. Stadium N ditentukan berdasarkan gambaran CT scan sesuai kriteria WHO tahun 2017 dan AJCC ke-7. Pengambilan sampel dibagi menjadi empat kelompok, yaitu squamous cell carcinoma laring tanpa adanya nodal metastasis (N0) dan terdapat metastasis (N1, N2, N3). Jumlah sampel pada masing-masing kelompok adalah kelompok N0 =8 sampel, N1 = 13 sampel, N2 = 26 sampel dan N3 = 1 sampel. Penelitian ini telah memiliki ijin kelaikan etik dari Komite Etik RSUD Dr. Soetomo dengan nomor 1196/LOE/301.4.2/2023.
Setiap sampel akan dilakukan pengecatan imunohistokimia dengan antibodi N cadherin dan MMP-9. N-cadherin terekspresi positif pada membran dan sitoplasma sel tumor dan ditandai dengan warna coklat pada tumor. MMP-9 terekspresi positif pada sitoplasma tumor dan ditandai dengan warna coklat. Penilaian N-cadherin dan MMP-9 menggunakan metode skor imunoreaktif (IRS score) dengan menilai persentase dan intensitas sel yang terwarna. Penilaian persentase (A) akan dibagi menjadi skor 0-4 (0=negatif, 1= jumlah sel positif < 10%, 2= 10-50%, 3= 51-80%, 4= >80%) dan intensitas (B) akan dibagi menjadi skor 0-3 (0=tidak ada sel yang terwarna, 1=lemah, 2=sedang, 3=kuat). Hasil keduanya akan dikalikan (IRS), dengan total skor 0-12(0-1= negatif, 2-3 = lemah, 4-8=sedang, 9-12=kuat).
Hasil analisis statistik menggunakan uji Kruskal Wallis menunjukkan tidak terdapat perbedaan antara ekspresi N cadherin dengan nilai p = 0,099 (p <0,05). Sedangkan pada pengecatan MMP-9, analisis statistik menunjukkan terdapat perbedaan yang bermakna secara signifikan antara ekspresi MMP-9 dengan nilai p = 0,0006338 (p < 0,05). Hasil analisis dengan korelasi Spearman menunjukkan tidak terdapat korelasi yang bermakna antara N-cadherin dan MMP-9 pada sel tumor dengan nilai p = 0,0638 (p < 0,05) dan rs 0,27.
MMP-9 berperan dalam migrasi dan adaptasi sel tumor dan ke lokasi sekundernya. Peningkatan MMP-9 menyebabkan remodelling struktur matriks ekstraseluler sehingga tumor akan lebih mudah menginfiltrasi dan tumbuh pada lokasi yang baru (Rasic et al, 2021). Kurang signifikannya ekspresi N-cadherin dalam menentukan status KGB regional kemungkinan disebabkan karena ketidakmampuan N cadherin menembus dinding pembuluh darah. Tidak adanya korelasi antara N-cadherin dan MMP-9 dapat terjadi karena banyaknya jalur yang mempengaruhi metastasis sel tumor, misalnya jalur yang melibatkan inflamasi dan hipoksia, yang dapat meningkatkan MMP9 tanpa melibatkan N-cadherin.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa MMP-9 dapat dijadikan sebagai prediktor metastasis ke KGB regional dimana adanya metastasis akan memperburuk prognosis pasien dengan squamous cell carcinoma laring. Dibutuhkan penelitian lanjutan untuk menilai jalur lain yang berperan dalam proses invasi dan metastasis.
Penulis: Etty Hary Kusumastuti, dr.,Sp.PA(K).MIAC
Link:
Artikel ini ditulis berdasarkan jurnal berjudul
Kusumastuti EH, Djuanda SN, Ariani G, Mastutik G. Correlation of N-Cadherin and MMP-9 Expression with Regional Nodal Metastasis in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. Pharmacognosy Journal. 2024; 16(3):679-683.
Baca juga: Biomarker Tumor Potensial untuk Target Terapi Karsinoma Urothelial
