Insiden kanker semakin meningkat di dunia. Jenis keganasan pada rongga mulut merupakan jenis kanker ke-16 yang paling umum di dunia. Namun, kejadian kanker ini sangat berbeda antara pria dan wanita. GLO BOCAN 2020 melaporkan kejadian kanker mulut lebih dari 377.000 kasus di seluruh dunia dengan lebih dari 177.000 kematian. Insiden kanker mulut lebih banyak terjadi di negara berkembang seperti India, Bangladesh, Taiwan, dan lain-lain. Telah dilaporkan bahwa beberapa faktor risiko seperti merokok, human papilloma virus (HPV), alkohol, kebersihan rongga mulut yang buruk, dan minum cairan panas (seperti teh) meningkatkan risiko keganasan rongga. Peran faktor-faktor tersebut dalam terjadinya mutasi dan instabilitas genomik, invasi, transisi epitel-mesenkimal, progresi tumor, dan metastasis telah diyakini meningkatnya tingkat faktor risiko dan kejadian kanker, sehingga diperlukan pengkajian bentuk modalitas terapi yang efisien.
Terapi kanker adalah salah satu masalah yang paling menantang dalam kedokteran. Sampai saat ini, tidak ada modalitas pengobatan atau obat yang sempurna yang telah disetujui untuk pengobatan kanker. Respon setiap kanker terhadap terapi berbeda dibandingkan dengan kanker lainnya. Komponen dari setiap jenis kanker juga mungkin berbeda untuk berbagai penderita kanker. Kerumitan ini dapat membuat terapi tumor menjadi tantangan besar.
Lingkungan mikro tumor (TME) adalah salah satu pendekatan yang menarik untuk pengobatan berbagai tumor padat. Selain sel kanker, TME mencakup berbagai sel nonkanker yang dijumpai berbagai sinyal dan faktor pertumbuhan untuk proliferasi sel kanker. Sel kanker dan stroma tumor melepaskan beberapa faktor untuk menarik sel imunosupresif dan pro tumor. Sel stroma dan kanker dapat menginduksi infiltrasi myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), tumor associated macrophages (TAMs), dan sel T regulator (Treg) ke dalam tumor. Sel-sel ini akan menekan aktivitas sel kekebalan anti tumor seperti natural cell killer (NK cell) dan limfosit T CD8+. Sitokin, kemokin, eksosom, dan molekul lain yang dilepaskan oleh sel ini mempengaruhi proliferasi dan juga respon sel kanker terhadap terapi.
Tujuan utama dari penulisan ini adalah untuk menjelaskan interaksi berbagai komponen TME dengan sel kanker rongga mulut, serta kaitan TME dengan resistensi kanker rongga mulut berdasarkan temuan dari studi klinis.
Kanker Mulut: Definisi, Terapi, dan Batasan
Istilah kanker mulut mengacu pada setiap keganasan yang terjadi di rongga mulut. Kanker ini dapat terjadi di bibir, lidah, gusi, atap, dan dasar mulut, serta lapisan dalam pipi. Kanker rongga mulut diklasifikasikan sebagai jenis keganasan kepala dan leher yang paling banyak. Telah terungkap bahwa sebagian besar jenis sel kanker rongga mulut adalah karsinoma sel skuamosa (SCC). Pada umumnya bentuk kanker rongga mulut jenis ini berbentuk datar dan dapat terjadi
di bibir atau di dalam mulut. Beberapa jenis kanker mulut lainnya seperti melanoma, sarkoma, limfoma, adenokarsinoma derajat rendah polimorf dan karsinoma kistik adenoid (yang dapat terjadi pada kelenjar ludah), dan beberapa jenis lainnya.
Radioterapi dan kemoterapi adalah modalitas antikanker yang paling umum untuk sebagian besar keganasan, termasuk kanker rongga mulut. Radioterapi menggunakan sinar-X untuk menghancurkan sel kanker melalui pembentukan ROS dalam jumlah besar dan juga dengan interaksi langsung dengan target vital dalam sel seperti DNA. Kerusakan parah pada DNA dan organel vital lainnya seperti mitokondria dan retikulum endoplasma dapat merangsang kematian sel melalui apoptosis, nekrosis, dan mekanisme kematian sel lainnya. Obat kemoterapi seperti cisplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) dan docetaxel juga membunuh sel ganas pada rongga mulut melalui mekanisme yang berbeda seperti menginduksi kerusakan DNA, menghambat perbaikan DNA, dan juga dengan stimulasi gen penekan tumor seperti p53 dan penghentian siklus sel.
TME dan Interaksinya dengan Sel Kanker
TME terdiri dari beragam sel dengan molekul yang disekresikan berbeda pula. Sel-sel di TME dikelilingi oleh matriks ekstraseluler. Sel dan molekul yang dilepaskan mempertahankan nutrisi dan faktor lain untuk proliferasi sel kanker. Sel kanker dapat mengeluarkan kemokin dan eksosom untuk merangsang perekrutan sel imunosupresif. Sel-sel ini akan mempertahankan faktor pertumbuhan dan juga melindungi sel kanker dari serangan sistem kekebalan. Telah diyakini bahwa pelepasan beberapa kemokin seperti CCL2 oleh kanker dan sel stroma berpartisipasi dalam perekrutan monosit. Sel-sel ini dapat terpolarisasi menjadi tumor-associated macrophages (TAMs). Lebih jauh lagi, perekrutan sel myeloid, sel punca yang berasal dari sumsum tulang, fibroblas, neutrofil, sel T naif, dll., ke dalam tumor dapat menginduksi polarisasi sel-sel ini menjadi sel penekan turunan myeloid (MDSC), CAF, Treg, tumor-associated neutrophils (TAN), dan beberapa lainnya. Sel-sel ini saling berkomunikasi satu sama lain dan juga dengan sel kanker. Sel kanker dapat melepaskan molekul imunosupresif, eksosom, dan kemokin untuk memicu aktivitas sel imunosupresif. Sitokin Th2 memicu diferensiasi sel T CD4+ menjadi Treg. Selanjutnya, sitokin Th2 merangsang aktivitas dan proliferasi TAM, CAF, MDSC, dan sel kanker. Selain menekan imunitas antikanker, sel-sel ini memfasilitasi pertumbuhan tumor dengan melepaskan molekul molekuler pro-angiogenesis, menyebabkan proliferasi sel endotel dan pembentukan tube di ujung pembuluh tumor.
Simpulan
Pemahaman mendalam tentang TME oral dapat memberikan pendekatan baru untuk menghilangkan tumor. Stroma tumor dan CAF memainkan peran penting dalam perkembangan dan invasi keganasan rongga mulut. CAF dan stroma mengatur cara perekrutan sel imunosupresif lainnya dan juga penurunan limfosit T CD8+ dan sel NK. Pelepasan beberapa molekul seperti kemokin dan sitokin oleh kanker rongga mulut akan merangsang perekrutan monosit, Treg, MDSCs, sel punca, makrofag, dan lainnya.
Penulis: Dr. Hendrik Setia Budi, drg., M.Kes.
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Budi, H.S., Farhood, B. Targeting oral tumor microenvironment for effective therapy.Cancer Cell Int23, 101 (2023).
