DNA methylation atau metilasi DNA adalah salah satu proses epigenetik yang penting dalam mengatur ekspresi gen. Epigenetik sendiri merujuk pada perubahan yang mempengaruhi aktivitas gen tanpa mengubah urutan DNA secara langsung. Salah satu tanda epigenetik yang paling dikenal adalah penambahan kelompok metil pada DNA, khususnya di residu sitosin. Proses ini memiliki peran krusial dalam mengendalikan ekspresi gen baik secara langsung maupun melalui pengaturan modifikasi epigenetik lainnya. Metilasi pada DNA terjadi melalui aksi enzim yang disebut DNA methyltransferase (DNMT). Enzim ini bertugas menambahkan kelompok metil ke posisi karbon 5 dari sitosin yang berada di area CpG dinukleotida. Ada dua tipe utama DNMT yang terlibat. Yang pertama adalah DNMT de novo: Bertanggung jawab dalam menambahkan kelompok metil ke sitosin yang sebelumnya tidak bermetilasi, biasanya selama perkembangan embrionik dan diferensiasi sel. Selanjutnya adalah DNMT maintenance yang mempertahankan pola metilasi DNA saat replikasi sel berlangsung, memastikan bahwa informasi epigenetik tetap konsisten di setiap generasi sel.
Metilasi DNA pada promotor gen umumnya berperan dalam menekan ekspresi gen. Dengan menempelkan kelompok metil pada sitosin di wilayah promotor, akses faktor transkripsi ke DNA menjadi terhambat, sehingga gen tersebut tidak aktif. Sebaliknya, demethylation atau demetilasi, pelepasan gugus metil pada rantai DNA, dapat mengaktifkan gen tertentu. Selain langsung mempengaruhi ekspresi gen, metilasi juga berperan dalam mengatur modifikasi epigenetik lain seperti modifikasi histon dan remodeling kromatin, yang semuanya berkontribusi dalam mengendalikan aktivitas gen.
Studi terbaru menunjukkan bahwa abnormalitas metilasi DNA berperan penting dalam perkembangan penyakit kanker. Metilasi DNA merupakan mekanisme epigenetik kunci yang mengatur aktivitas gen dan terlibat dalam proses kanker melalui modifikasi yang abnormal. Misalnya: Metilasi berlebihan atau hypermethylation pada gen tumor suppressor (antionkogen) dapat menyebabkan penghambatan ekspresinya, sehingga memudahkan terjadinya pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Sebaliknya, hypomethylation atau demethylation pada gen onkogen dapat mengaktifkan gen yang memicu proliferasi sel kanker. Dari sudut pandang enzim yang mendorong terjadinya metilasi DNA, DNMT memainkan peran sentral dalam proses metilasi DNA. Peningkatan jumlah dan aktivitas enzim ini mempengaruhi pola metilasi gen secara signifikan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa perubahan aktivitas DNMT memiliki hubungan langsung dengan perkembangan berbagai jenis kanker, termasuk kanker payudara, kolorektal, dan paru-paru.
Era baru pengobatan kanker mulai mengarah ke penggunaan inhibitor DNMT, yang dapat menargetkan aktivitas enzim ini dan mengembalikan pola methylation yang normal pada gen penting. Terapi dengan mode mekanisme ini menawarkan harapan baru dalam pengobatan kanker serta pengelolaan penyakit epigenetik lainnya. Enzim DNMT adalah pusat dalam proses ini, dan pemahaman mendalam tentang peran enzim-enzim ini akan membuka peluang pengembangan terapi yang lebih efektif. FDA Amerika telah merilis nucleosida analog yang bekerja menghambat DNMT pada 2 dekade yang lalu. Azacitidine adalah salah satu DNMT inhibitor yang paling dikenal dan telah digunakan secara luas.
Obat ini bekerja dengan cara memasuki sel dan mengintregasi ke dalam DNA selama siklus replikasi. Setelah masuk ke dalam DNA, azacitidine menginhibisi aktivitas DNMT, yang mengakibatkan pengurangan metilasi pada promotor gen tertentu, termasuk gen tumor suppressor. Azacitidine dilaporkan penggunaannya pada sindrom mielodisplastik dan leukemia mieloid kronis. Decitabine, obat lain dalam golongan yang sama dengan azacitidine, terbukti efektif dalam mengobati sindrom mielodisplastik dan leukemia mieloid akut kronis, serta memperbaiki hasil pengobatan pada pasien dengan kanker darah tertentu. Karakteristik utama dari kedua obat tersebut adalah kemampuan untuk mengembalikan ekspresi gen tumor suppressor yang sebelumnya ter-silence akibat hypermethylation, sehingga membantu menghambat pertumbuhan sel kanker.
Posisi Indonesia sebagai negara yang kaya akan diversitas hayati penyumbang senyawa aktif obat berbasis bahan alam memegang potensi besar dalam pengembangan obat ke arah penghambatan DNMT dalam menghambat progresifitas kanker. Kurkumin dalam kunyit dan temulawak, Andrographolide dalam sambiloto, Genistein dalam kacang-kacangan, Kuersetin dalam berbagai tanaman lokal Indonesia, dan senyawa bahan alam lainnya dilaporkan secara pre-klinik mampu mempengaruhi proses metilasi DNA yang menginduksi kanker. Penelitian secara mendalam dan masif sangat diperlukan untuk mengeksplorasi peran spesifik DNMT dalam tumorigenesis dan mendorong pengembangan strategi terapeutik yang menargetkan proses epigenetik ini, khususnya dengan dukungan active pharmaceutical ingredient yang berbasis bahan alam asli Indonesia.
Ditulis oleh Chrismawan Ardianto, PhD., Apt
Berdasarkan publikasi El Omari et al, 2025 pada Progress In Microbes & Molecular Biology Januari 2025, 8(1): a0000458
