Asam p-metoksisinamat merupakan suatu senyawa bioaktif turunan senyawa etil-p-metoksisinamat (EPMS) yang berasal dari rimpang tanaman kencur (Kaempferia galanga L). APMS diketahui memberikan beberapa efek farmakologi di antaranya sebagai analgesik dan antiinflamasi. APMS dapat menghambat enzim cyclooxygenase 1 dan 2, dan memiliki aktivitas hambatan nyeri lebih besar daripada asetosal. Oleh karenanya APMS berpotensi dikembangkan menjadi suatu bentuk sediaan farmasi.
Bentuk sediaan farmasi yang diberikan secara per oral, banyak dijumpai di pasaran dan merupakan bentuk sediaan yang mudah digunakan. Salah satu tantangan dalam formulasi sediaan farmasi untuk penggunaan secara oral adalah kelarutan bahan aktif yang rendah dalam air. Kelarutan bahan aktif yang rendah dalam air dapat menyebabkan laju disolusi merupakan tahapan penentu kecepatan absorbsi obat dalam saluran cerna. Hal ini menyebabkan bioavalabilitas tidak menentu dan berakibat pada efek terapi tidak optimal.
APMS termasuk bahan aktif yang sukar larut dalam air. Upaya untuk meningkatkan kelarutan bahan aktif sukar larut air banyak dilakukan oleh para peneliti di antaranya adalah melalui pembentukan kompleks inklusi menggunakan senyawa siklodekstrin. Siklodekstrin merupakan senyawa oligosakarida memiliki struktur seperti kerucut terpotong, bagian dalam bersifat hidrofob dan bagian luar bersifat hidrofil. Ukuran rongga siklodekstrin ditentukan oleh jumlah glukosa penyusunnya. Terdapat beberapa tipe siklodekstrin, yaitu yang banyak digunakan adalah tipe 伪, 尾, 纬 siklodekstrin, masing-masing dengan jumlah penyusun glukosa sebanyak 6, 7, dan 8 unit. Kompleks inklusi antara bahan obat sukar larut air (guest) dengan senyawa siklodekstrin (host) dapat terbentuk ketika molekul senyawa guest dapat masuk sebagian atau seluruhnya ke dalam rongga siklodekstrin. Kompleks inklusi yang terbentuk distabilkan oleh beberapa gaya antarmolekul seperti interaksi hidrofobik, gaya van der Waals, dan ikatan hidrogen, dan oleh karenanya kompleks yang terbentuk bersifat reversible.
Senyawa kompleks yang terbentuk akan mengalami disosiasi menghasilkan obat bebas dan bahan pembentuk kompleks secara berkesinambungan, tetapi dalam waktu yang sangat singkat akan diimbangi peristiwa asosiasi molekul obat bebas dan bahan pembentuk kompleks. Kemampuan suatu molekul untuk berasosiasi dan berdisosiasi mencapai kesetimbangan dapat dilihat dari nilai tetapan stabilitas pembentukan kompleks (K). Nilai K berkaitan langsung dengan nilai energi bebas (螖G) pembentukan kompleks. Nilai K juga dipengaruhi oleh pH dan suhu lingkungan.
Pada penelitian ini digunakan 尾-siklodekstrin (尾CD) yaitu jenis siklodeksrin yang banyak digunakan dalam pembentukan kompleks inklusi bagi senyawa yang memiliki gugus aromatik seperti APMS. 尾-siklodekstrin memiliki beberapa turunan senyawa di antaranya hidroksipropil-尾-siklodekstrin (HP尾CD) yang memiliki ukuran rongga sama seperti 尾 namun dengan adanya substitusi parsial gugus hidroksipropil mengakibatkan kelarutan HP尾CD dalam air lebih besar daripada senyawa 尾CD.
Pembentukan kompleks inklusi APMS dengan senyawa 尾CD atau HP尾CD dideteksi dengan terjadinya peningkatan kelarutan APMS dalam rentang konsentrasi siklodekstrin yang semakin meningkat. Kurva kelarutan APMS dalam berbagai konsentrasi larutan 尾CD membentuk kurva Bs mengindikasikan telah terjadi peningkatan kelarutan APMS sejalan dengan peningkatan konsentrasi 尾CD tetapi pada konsentrasi 尾CD tertentu diperoleh kelarutan APMS konstan bahkan cenderung turun. Hal ini disebabkan karena kelarutan 尾CD terbatas dalam air, sehingga pada konsentrasi tertentu terjadi pengendapan kompleks inklusi. Sementara itu kurva kelarutan APMS dalam berbagai konsentrasi HP尾CD diperoleh kurva bertipe AL mengindikasikan kelarutan APMS meningkat seiring peningkatan konsentrasi HP尾CD. Adanya substitusi gugus hidroksipropil menggantikan gugus hidroksi pada HP尾CD memberikan afinitas APMS terhadap senyawa HP尾CD lebih kuat daripada dengan 尾CD, hal ini ditunjukkan oleh nilai K.
Kelarutan APMS dalam larutan 尾CD ataupun HP尾CD pada pH 4,0 dan 7,0 menunjukkan nilai K yang semakin kecil dengan semakin meningkatnya pH. APMS merupakan senyawa asam lemah dengan nilai pKa 4,04, yang kelarutannya dipengaruhi oleh pH lingkungan. Pada pH 7,0 hampir sebagian besar APMS berada dalam bentuk terion, sehingga interaksi APMS dengan bagian dalam siklodekstrin menjadi lemah. Hal itu menyebabkan nilai tetapan stabilitas pembentukan kompleksnya (K) menurun. Peningkatan suhu media (32, 37 dan 42 卤0,5 掳C) mengakibatkan terjadinya disosiasi kompleks yang terbentuk sehingga nilai K semakin menurun.
Dari data kelarutan pada berbagai suhu percobaan dapat dihitung parameter termodinamika yang meliputi nilai entalpi (螖H), energi bebas (螖G) dan entropinya (螖S). Dari hasil percobaan baik dengan 尾CD maupun HP尾CD pada dua pH berbeda memberikan nilai entalpi (鈭咹) dengan tanda negatif yang menunjukkan bahwa proses pelarutan berlangsung secara eksotermik. Nilai perubahan energi bebas (鈭咷) mempunyai tanda negatif, menunjukkan bahwa proses pembentukan kompleks berlangsung secara spontan. Nilai perubahan entropi (鈭哠) pada pH 4,0 menghasilkan nilai positif yang menandakan adanya peningkatan ketidakteraturan sistem, sedangkan pada pH 7,0 menghasilkan nilai negatif yang menunjukkan ketidakteraturan sistem yang lebih rendah.
Peningkatan kelarutan APMS dengan adanya senyawa 尾CD maupun HP尾CD didukung dengan data termodinamika pembentukan kompleks inklusi, menunjukkan peluang dalam pengembangan bentuk sediaan senyawa APMS yang digunakan secara oral.
Penulis: Dr. apt. Dewi Isadiartuti, M.Si
Link jurnal:
