Lesi premalignan merupakan suatu lesi pada jaringan yang secara morfologis berubah ke arah keganasan (kanker). Lichen planus oral, fibrosis submukosa oral, dan leukoplakia adalah lesi mukosa premalignan yang dapat berkembang menjadi tumor ganas di rongga mulut dalam bentuk sel skuamosa karsinoma mulut (OSCC) (Dohude dan Ramaliah, 2022; National Cancer Institute, 2023). Sekitar 90% kanker mulut adalah kasus OSCC. Menurut observatorium kanker global (GLOBOCAN), terdapat 5.780 kasus kanker mulut di Indonesia pada tahun 2020, di mana 3.087 di antaranya meninggal dunia (Dohude dan Ramaliah, 2022).
Etiologi lesi prakanker di rongga mulut saat ini belum diketahui secara pasti. Beberapa faktor risiko seperti mengunyah tembakau, merokok, dan konsumsi alkohol memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit mulut yang mengarah pada keganasan. Sel kanker mulut atau lesi pra-malignan dapat mengekspresikan reseptor mirip toll (TLR) dan mengaktifkan jalur sinyal inflamasi, proliferasi, dan migrasi. Analisis asam ribonukleat (RNA) mengkonfirmasi bahwa pada sel OSCC, stimulasi TLR-2 dapat mengaktifkan jalur faktor nuklear-kappa-B (NF-魏B) dan menginduksi sitokin serta kemokin yang bergantung pada jalur NF-魏B. NF-魏B terdiri dari lima anggota, yaitu p65 (RELA), p50 (RELB), c-REL, NF-魏B1, dan NF-魏B2. RELA memiliki domain aktivasi transkripsi dan terlibat dalam kelangsungan hidup sel, invasi, proliferasi, metastasis, angiogenesis, dan resistensi sel terhadap kemoterapi. Subunit NF-魏B, p65/RELA, dapat memediasi apoptosis melalui komunikasi silang dengan p53. Oleh karena itu, inhibitor NF-魏B untuk terapi kanker perlu ditinjau secara menyeluruh.
Dalam penelitian sebelumnya, analisis kromatografi gas-spektrometri massa (GC-MS) terhadap ekstrak batang pisang ambon (Musa paradisiaca var. sapientum (L.) Kuntze) didapatkan beberapa senyawa aktif yang diperoleh, termasuk asam heksadekanoat (Hexa) yang memiliki persentase tertinggi (5,40%) dalam ekstrak etanol. Sementara itu, asam oktadekenoat (Octa) memiliki persentase tertinggi dalam ekstrak etil asetat (11,47%). Kedua senyawa ini termasuk dalam kelompok asam palmitat yang memiliki peran sebagai antioksidan dan menekan pertumbuhan sel kanker melalui proses apoptosis serta dapat memodulasi protein kinase. Oleh karena itu, sangat penting untuk melakukan studi in silico dengan kerangka yang disesuaikan untuk menilai dampak dari kedua senyawa tersebut, dikarenakan pengembangkan obat memerlukan waktu yang sangat lama dan biaya yang sangat besar.
Dalam beberapa dekade terakhir, penelitian yang menggunakan bantuan komputasi telah dikembangkan yang disebut in silico. Uji in silico dipilih karena dapat mengoptimalkan hasil uji in vivo sebelumnya. Analisis fisikokimia, farmakodinamik, farmakokinetik, dan pemodelan molekuler dapat dilakukan untuk memprediksi aktivitas suatu senyawa dan interaksi pengikatan antara ligan dan protein target. Ligand Hexa dan turunannya, dengan kelompok donor karbon, hidrogen, dan oksigen, dapat meningkatkan keragaman struktur kompleks dan mempengaruhi sifat aktivitas biologis dari senyawa kompleks tersebut. Studi ini dilakukan untuk menganalisis senyawa asam heksadekenoat yang terkandung dalam Musa paradisiaca var. sapientum (L.) Kuntze untuk obat antikanker oral, yang dapat mengikat protein p65/RELA dan p53 melalui studi in silico. Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan interaksi HA dengan faktor nuklir-kappa-B p65/RELA dan penekan tumor-p53 untuk pengembangan obat antikanker oral melalui pemodelan molekuler.
Metode dan hasil
Studi pemodelan molekuler in silico yang dilakukan mencakup prediksi spektrum aktivitas zat (PASS), analisis kesamaan obat berdasarkan prinsip lima aturan Lipinski, studi absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitas (ADMET), pemodelan molekuler dan visualisasi ikatan Hexa (CID: 985), bersama dengan perbandingan kontrol positif 5-fluorourasil (Fluo) (CID: 3385) dan senyawa turunan asam 9-oktadekenoat (Octa) (CID: 445639) yang mengikat protein target RELA (PDB ID: 6NV2) dan p53 (PDB ID: 2OCJ). Uji senyawa Hexa, Fluo, dan Octa menunjukkan hasil negatif untuk toksisitas AMES, yang menunjukkan bahwa senyawa-senyawa ini tidak menyebabkan mutasi genetik. Uji toksisitas oral akut menghasilkan nilai 1,44 mol/kg untuk Hexa, 1,939 mol/kg untuk Fluo, dan 1,417 mol/kg untuk Octa. Hasil pemodelan molekuler dan visualisasi ikatan menunjukkan bahwa afinitas asam 9-oktadekenoat berinteraksi lebih baik dengan RELA dan p53 dibandingkan dengan kontrol positif, yaitu 5-fluorourasil. Senyawa Hexa menunjukkan pengikatan yang lebih unggul dibandingkan dengan Fluo dan Octa, terutama terhadap protein target p53.
Simpulan
Senyawa asam heksadekanoat yang terkandung dalam Musa paradisiaca var. Sapientum (L.) Kuntze memiliki potensi sebagai kandidat antikanker rongga mulut melalui pendekatan pengikatan molekuler pada RELA dan p53. Penelitian in vivo lebih lanjut diperlukan untuk secara spesifik menentukan kemampuan antikanker dari asam heksadekanoat dengan RELA dan p53 sebagai target protein.
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Mufidah N, Muzari K, Budi HS, Indrawati R, Anitasari S, Shen YK, Umarudin U. Oral anticancer promising of hexadecanoic acid through melecular interaction to nuclear factor-kappa-B p65/RELA and tumor suppressor-p53. Brazilian Journal of Biology. 2025 Feb 17;85:e287760.
