Saat ini kebutuhan secara global obat berbasis protein mengalami peningkatan setiap tahunnya dan menembus hamper setengah triliun dolar, dengan ratusan kandidat yang sudah disetujui untuk dilakukan uji klinis. Protein merupakan biomolekul yang paling serbaguna, berfungsi sebagai katalis, molekul pemberi sinyal, pengangkut molekul dan ion, perancah untuk integritas sel dan jaringan, reseptor, dan masih banyak lagi. Oleh karena itu, protein secara terapeutik dapat berfungsi sebagai faktor koagulasi, enzim, antibodi, hormon protein, dan sitokin. Kemajuan signifikan telah dicapai dalam 150 tahun terakhir dalam memahami karakter protein dan pengembangannya sebagai agen terapi. Pada tahun 1891, antibodi diisolasi dari serum kuda yang terpapar strain bakteri penyebab difteri. Ini adalah tonggak sejarah yang mengarah pada penemuan dalam terapi difteri berbasis antibodi. Antibodi merupakan protein spesifik yang dapat mengenali dan mengikat antigen. Ikatan tersebut memicu pengenalan system imun untuk menghilanghkan antigen atau sel terkait dengan antigen tersebut. Selanjutnya, Peneliti terus mengembangkan antibodi yang menargetkan antigen tertentu, seperti yang ditemukan dalam sel kanker. Antibodi tersebut kemudian dapat diproduksi dan disalin dalam jumlah besar di laboratorium yang kemudian disebut antibodi monoklonal (mAb).
Antibodi monoklonal pertama kali dikembangkan oleh Milstein dan Köhler, yang menerima penghargaan Nobel dalam bidang Fisiologi dan Kedokteran pada tahun 1984. Selanjutnya ahli lain menggambarkan antibodi sebagai glikoprotein yang dilepaskan oleh sel B yang dapat dengan selektif mengenali antigen. mAB terapeutik biasanya termasuk dalam isotipe γ-imunoglobulin (IgG). Beberapa kondisi medis dapat menggunakan mAB untuk pengobatan termasuk kanker. Dalam pengembangan mAB, pemilihan antigen yang tepat sebagai target adalah langkah pertama dalam produksi. Ada empat metode berbeda untuk memproduksi mAb. Pertama, mAb murine, yang dikembangkan dari protein tikus dan memiliki nama yang diakhiri dengan -omab. Sementara itu, chimeric merupakan protein gabungan dari manusia dan tikus, dan nama terapeutiknya diakhiri dengan -ximab. Demikian pula mAb humanisasi berasal dari protein tikus sebagian kecil yang dikaitkan dengan protein manusia, dan nama terapinya diakhiri dengan -zumab. Saat ini, mayoritas mAb yang digunakan di pasaran adalah mAb dengan desain transfeksi yang berasal dari genetik manusia. Pengobatan dengan mAb menjanjikan outcome terapi yang baik, namun juga menyertakan sejumlah gangguan yang timbul akibat sifat imunogeniknya. Ikatan antibodi dengan obat yang membentuk anti-drug antibody (ADA) akan menurunkan aktifitasnya. Fitur farmakokinetik dan farmakodinamik mAb akan mengalami perubahan. Ini akan menimbulkan penurunan kadar antibodi, peningkatan pengotor hasil reaksi komponen non-human, faktor genetik pasien dan risiko bersamaan terhadap dosis serta posologi terapi mAb.
Sistem imun pada manusia akan mempertahankan homeostasis antara protein-sendiri dan protein-asing, yang memicu respons imun klasik. Dua mekanisme yang mendasari respons imunologi tubuh terhadap protein terapeutik yaitu respons imun klasik dan toleransi terhadap kerusakan. Imunogenisitas intrinsik disebabkan oleh struktur molekuler yang melekat, sedangkan imunogenisitas ekstrinsik disebabkan oleh proses reaksi dan produk pengotor seperti agregat protein asing. Penelitian terkini menunjukkan bahwa aktivasi sel, termasuk penyajian peptida oleh molekul HLA kelas II dan penangkapan serta pemrosesan antibodi oleh sel dendritik, memainkan peran penting dalam respons imun terhadap mAb. Sel penyaji antigen, seperti sel dendritik dan monosit, dapat memicu respons imun yang tidak diinginkan, yang mengarah pada mekanisme pembentukan ADA sehingga aktivitas akan mengalami penurunan yang drastik.
Antibodi dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas, termasuk Tipe I, Tipe III, Tipe IV yang tertunda. Reaksi ini dapat bermanifestasi berupa gejala ringan hingga berat, yang memengaruhi berbagai sistem organ. Pembentukan antibodi, sekresi mediator, dan mekanisme reaksi hipersensitivitas merupakan hasil penting dari imunogenisitas mAb. ADA dapat mengubah kemanjuran obat dan mengakibatkan efek samping yang parah terhadap pasien. Sintesis ADA dapat mengakibatkan reaksi yang tidak menguntungkan dan kegagalan pengobatan sekunder. Itulah sebabnya memprediksi imunogenisitas dalam pengembangan obat sejak awal melalui metode in vitro memainkan peran penting dalam memilih kandidat obat dengan kinerja terbaik yang dikaitkan dengan aktivitas antigen. Penyaringan kandidat mAb tersebut melalui penilaian pengikatannya dengan menggunakan Biacore yaitu uji pengecualian kinetik dan penyortiran sel. Eevaluasi ini sebagian besar berkaitan dengan protein yang dihasilkan dari genetik manusia dan lainnya yang bersifat non-human.
Meskipun masih menyisakan masalah, terkait dengan hukum dan etika, terkait dengan penggunaan mAB dalam studi praklinis, protokol pengujian harus dipatuhi dengan disiplin sehingga upaya mengumpulkan informasi relevan akan membantu dalam penilaian imunogenisitas. Banyak metode dan strategi yang dapat diterapkan oleh para peneliti dan pengembang mAB untuk mengurangi kejadian ADA sekaligus meminimalkan reaksi imunogenisitas mAb yang dapat mengubah struktur mAb dengan membuat penyesuaian pada formulasi dan menghapus epitop sel T dan sel B dari urutan mAb. Dengan demikian penggunaan mAb bersama dengan strategi obat imunosupresif dapat diaplikasikan oleh penyedia layanan kesehatan dalam membantu mengurangi imunogenisitas mAb.
Author : Ahmad Zafran Amin Asmani, Ahmad Faris Fahmi Zainuddin, Nadhirah Ahmad Azmi Murad, Nur Hidayati Mohd Darwis, Nur Suhaida Suhaimi, Erizal Zaini, Muhammad Taher, Deny Susanti, Junaidi Khotib
Jurnal : Pathology “ Research and Practice 263 (2024) 155627
Laman :
