Melanosit muncul dari sel neural crest; mereka sering ditemukan di kulit dan juga di membran mukosa. Melanosit pada membran mukosa didistribusikan ke rongga mulut, rongga hidung, sinus paranasal, esofagus, laring, vagina, serviks, rektum, dan anus. Melanoma hasil dari perubahan ganas melanosit. Melanoma di kepala dan leher ditemukan lebih dari 25% dari semua melanoma. OMM berkembang di mukosa rahang atas (gingiva anterior rahang atas). Sebagian besar lesi ini terjadi pada mukosa keratinisasi palatum dan gingiva alveolar. Lesi seringkali asimtomatik sampai timbul ulserasi dan perdarahan.
OMM ditandai dengan proliferasi melanosit maligna di sepanjang persimpangan antara epitel dan jaringan ikat serta di dalam jaringan ikat. Meskipun OMM jarang terjadi, mereka cenderung lebih agresif daripada rekan kulit mereka dan sering terbukti berakibat fatal. Prognosis untuk pasien dengan melanoma oral jauh lebih buruk daripada mereka dengan lesi kulit, dan tingkat kelangsungan hidup lima tahun secara keseluruhan adalah sekitar 15-38%. Melanoma maligna mulut memiliki prevalensi lebih tinggi pada orang kulit hitam, Jepang, dan India di Asia. Prevalensi yang lebih tinggi mungkin disebabkan oleh laporan yang diterbitkan lebih tinggi dari tingkat yang sebenarnya.
Etiologi sebagian besar tidak jelas pada melanoma maligna mulut. Melanoma mukosa mulut tidak berhubungan dengan paparan sinar matahari. Faktor risiko sebagian besar tetap tidak jelas. Iritasi gigi tiruan, alkohol, dan merokok telah terdaftar sebagai faktor risiko yang mungkin, tetapi hubungan langsung tidak dibuktikan. Data terbaru menunjukkan bahwa c-KIT (CD117) diekspresikan secara berlebihan pada lebih dari 80% kasus melanoma mukosa.
Jalur ini penting dan umum pada melanoma akral dan mukosa, melanoma yang tidak berhubungan dengan paparan sinar matahari. KIT adalah reseptor tirosin kinase transmembran yang diekspresikan pada sel progenitor hematopoietik, melanosit, sel mast, sel germinal primordial, dan sel interstisial Cajal. Mengaktifkan mutasi dan amplifikasi menyebabkan aktivasi jalur pertumbuhan dan proliferasi. Obat baru, seperti imatinib, bekerja di jalur ini; juga, temuan ini dapat menggunakan alat diagnostik di OMM. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau peran mutasi c-KIT pada OMM.
Diskusi
OMM tidak seperti melanoma kulit yang sebagian besar tidak diketahui. Beberapa hipotesis termasuk merokok, iritasi yang disebabkan oleh gigi palsu dan konsumsi alkohol. Melanoma maligna intraoral muncul dari beberapa sel melanositik yang ada di rongga mulut yang memiliki kemampuan untuk mengalami transformasi maligna. Mereka dapat muncul secara de novo, dari area berpigmen yang sudah ada sebelumnya (5-30% kasus) atau dari nevus junctional. Di lebih dari dua pertiga kasus, mutasi gen c-Kit telah diidentifikasi dan mengakibatkan hilangnya heterozigositas pada 12p13 dan hilangnya protein p27KIP1 telah terdeteksi.
Analisis sitogenetik penanda melanosit spesifik gen-1 (MSG-1) sangat membantu karena memiliki peran setelah mutasi c-Kit. Melanoma memiliki potensi, mutasi c-Kit terutama terletak di ekson 11 dan. Mutasi genetik, seperti mutasi aktif Braf dan c-Kit, dapat bertindak sebagai pusat molekuler yang mendorong perkembangan melanoma dan dengan demikian dapat menjadi target terapi yang potensial. Inhibitor molekul kecil baik Braf (Dabrafenib) dan c-Kit (Imatinib) telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk pasien melanoma kulit lanjut. Dibandingkan dengan melanoma kulit yang memiliki tingkat mutasi Braf yang tinggi, semakin banyak bukti bahwa OMM menyimpan mutasi c-Kit, menunjukkan bahwa imatinib, penghambat c-Kit, mungkin bermanfaat untuk pasien OMM lanjut. Gen c-Kit mengkode CD117, tirosin reseptor transmembran tipe III. Protein c-Kit (Kit) mencakup lima domain berbeda: domain pengikat ligan ekstraseluler terglikosilasi (dikodekan oleh ekson 1-9), domain transmembran hidrofobik (dikodekan oleh ekson 10), domain juxtamembran intraseluler (dikodekan oleh ekson 11), dan dua domain tirosin kinase (dikodekan oleh ekson 12-21).
Domain jukstamembran intraseluler telah terbukti bersifat autoinhibitor, yang dapat mencegah aktivasi cKit tanpa adanya ligan ekstraseluler. Karena ligan seperti faktor sel induk berikatan dengan domain ekstraseluler, reseptor Kit dimerisasi satu sama lain, menghasilkan autofosforilasi domain tirosin kinase dan aktivasi. Setelah diaktifkan, cKit dapat memulai aktivasi berbagai jalur hilir termasuk jalur MAPK/MEK dan PI3K/AKT yang memainkan peran penting dalam perkembangan kanker. Mengaktifkan mutasi c-Kit di juxtamembrane dan domain lain telah dianggap sebagai onkogen dan juga target terapi di berbagai tumor.
Laju proliferasi sel dapat diatur oleh jalur pensinyalan KIT/MAPK/MEK. Mutasi ekspresi cKit menginduksi Ki67 dan ditemukan pada tumor primer pasien OMM metastatik. Ekspresi Ki67 menunjukkan peningkatan laju proliferasi sel. Dengan demikian, mutasi c-Kit dapat menyebabkan prognosis yang buruk pada metastasis. Pasien dengan mutasi c-Kit pada ekson 11 (mengkodekan domain juxtamembrane) dan ekson 13 (mengkodekan domain tirosin kinase) telah terbukti memiliki tingkat prognostik yang lebih pendek dibandingkan dengan pasien dengan mutasi lainnya.
Studi sebelumnya melaporkan ekspresi cKIT pada 96% melanoma primer, sedangkan ekspresinya 55% pada melanoma metastatik Studi lain menunjukkan kemungkinan peran cKIT pada beberapa jenis melanoma, seperti melanoma mukosa (21% mutasi KIT, dan 61% KIT). ekspresi berlebih), melanoma kulit akral (11% mutasi KIT, dan 75% ekspresi berlebih c-Kit) dan melanoma kulit pada kulit dengan kerusakan akibat sinar matahari kronis (17% mutasi KIT, dan 100% ekspresi berlebih c-Kit). Pewarnaan c-Kit sitoplasma secara signifikan berkorelasi dengan kelangsungan hidup yang buruk pada pasien.
Kesimpulan
Mutasi c-Kit bertindak sebagai faktor prognostik yang merugikan dari OMM metastatik. C-Kit memainkan peran target penting dalam penelitian terapi molekuler. Inhibitor c-KIT dapat bermanfaat bagi pasien dengan OMM metastatik dengan mutasi c-Kit.
Penulis: Nanda Rachmad Putra Gofur drg., M.Biomed
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Gofur NR, Gofur AR, Putri HM. c怟IT mutation role in oral malignant melanoma pathway: A narrative review. J Int Oral Health 2021;13:42934.
