Gambar 1. A) Penggunaan obat oleh beberapa individu. B) Hasil prediksi klasifikasi resiko TdP obat yang dikenakan pada populasi virtual.
Torsade de pointes (TdP) adalah aktivitas abnormal jantung (aritmia) yang bisa menyebabkan serangan jantung. Menurut beberapa penelitian terkini, TdP juga bisa disebabkan karena penggunaan obat. Peneliti berupaya untuk meminimalisir munculnya TdP yang diakibatkan oleh obat. Kemudian, mengusulkan paradigma baru pada proses evaluasi risiko obat yang dikenal dengan comprehensive in-vitro proarryhthmia assay (CiPA). Salah satu komponen CiPA adalah simulasi komputer untuk memprediksi risiko kemunculan TdP akibat obat. Sebagian besar penelitian berdasarakan CiPA berfokus pada pengaruh obat pada satu model individu saja. Sedangkan, pada penggunaan klinis satu jenis obat bisa diberikan tidak hanya pada satu orang saja. Pemberian juga bisa kepada beberapa orang dengan diagnosa penyakit yang sama atau mirip. Oleh karena itu, perlu dikaji lebih lanjut bagaimana risiko obat bisa berubah pada individu yang berbeda untuk mengantisipasi terjadinya TdP akibat konsumsi obat.
Variasi Objek
Pada penelitian ini, variasi individu yang dikenakan obat disederhanakan menjadi model sel jantung yang memiliki variasi nilai pada parameter-parameter tertentu. Terutama variasi pada nilai konduktansi beberapa saluranion (ionic channel) pada sel jantung. Sebuah studi sebelumnya mencoba menggunakan variasi nilai konduktansi untuk mencari tahu parameter model sel yang paling berpengaruh terhadap perubahan pada biomarker seperti durasi action potential atau calcium transient (Sobie 2009). Selain itu, studi lain menunjukkan variasi pada status metabolis sel. Indikasinya dengan variasi konsentrasi spermine pada sel jantung, mampu mempengaruhi arus listrik ion potassium (IK1) pada sel jantung (Le Guennec dkk (2016). Kami melakukan kajian lebih lanjut dengan menggunakan variasi nilai konsentrasi spermine dan nilai permeability channel kalsium dari sel jantung. Upaya tersebut untuk mengetahui resiko TdP akibat penggunakan obat pada sel tersebut.
Variasi parameter model sel jantung (Gambar 1A) dilakukan pada populasi virtual dan menghasilkan 880 model sel yang kemudian dikenakan efek obat. Obat yang digunakan dalam simulasi komputer adalah obat yang sudah memiliki label risiko rendah, sedang, dan tinggi. Prediksi level risiko obat pada populasi virtual dilakukan dengan membandingkan nilai biomarker qNet yang dihasilkan dari simulasi komputer pada model sel. Data obat yang digunakan pada simulasi sel bisa diperoleh dari data CiPA pada link berikut: .
Temuan dan Hasil
Hasil prediksi risiko TdP akibat penggunaan obat pada beberapa individu bisa dilihat pada Gambar 1B. Terlihat bahwa risiko TdP obat bisa berubah jika dikenakan pada populasi yang memiliki variasi karakteristik sel jantung. Obat yang awalnya memiliki label risiko tinggi, tetap berisiko tinggi (49%), atau berubah menjadi sedang (18%) dan rendah (33%). Begitu juga obat dengan risiko sedang berubah menjadi tinggi (17%), sedang (31%), dan rendah (52%). Sedangkan obat dengan risiko rendah bisa menjadi tinggi (17%), sedang (30%), dan rendah (53%). Dari hasil simulasi komputer tersebut menunjukkan bahwa risiko TdP obat bisa berubah pada individu yang mengkonsumsinya. Hasil temuan ini mengindikasikan pentingnya early screening risiko obat untuk pasien secara spesifik. Temuan tersebut mampu mengurangi potensi risiko terjadinya TdP yang meningkat pada pasien tersebut.
Studi lebih lanjut tentang pengaruh variasi individu terhadap risiko obat perlu terlaksana. F aktor-faktor penyebab perubahan risiko obat lainnya seperti variasi nilai konduktansi channel ion sodium yang juga sangat berpengaruh pada respon sel terhadap obat. Channel sodium akhir (late sodium) pada proses repolarisasi action potential sangat berperan dalam menentukan apakah respon sel akan menjadi anomali seperti early after depolarization (EAD) yang sangat erat relasinya dengan TdP. Oleh karena itu, dengan memasukkan semakin banyak faktor variasi karakteristik sel pada model, akan diperoleh prediksi risiko obat yang lebih realistis. Selain itu, simulasi pada level tissue atau organ bisa menambah keakurasian prediksi risiko obat karena simulasi yang lebih realistis dibandingkan dengan simulasi pada level sel saja.
Penulis: Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng.
Link:
Baca juga: Dampak Adanya Keluarga CEO di Perusahaan
