Regenerasi tulang merupakan proses biologis yang kompleks dan terkoordinasi, melibatkan respons inflamasi awal, migrasi dan proliferasi sel, angiogenesis, serta remodeling jaringan. Ketidakseimbangan pada salah satu fase tersebut dapat menghambat pembentukan tulang baru, khususnya pada kondisi patologis seperti periodontitis, trauma, dan defek tulang pascabedah. Oleh karena itu, pemahaman mengenai molekul bioaktif yang mampu mengatur respons seluler secara spesifik menjadi kunci dalam pengembangan terapi regeneratif.
Hyaluronic acid (HA) adalah salah satu komponen utama matriks ekstraseluler yang memiliki peran penting dalam pengaturan respons biologis jaringan. HA bersifat biokompatibel, non-toksik, dan non-imunogenik, serta mampu berinteraksi dengan berbagai reseptor permukaan sel untuk mengatur inflamasi, migrasi sel, proliferasi, dan diferensiasi. Aktivitas biologis HA sangat dipengaruhi oleh berat molekulnya, yang secara umum diklasifikasikan menjadi low molecular weight hyaluronic acid (LMW-HA) dan high molecular weight hyaluronic acid (HMW-HA), masing-masing dengan karakteristik biologis yang berbeda.
Tulisan ini merupakan sintesis dari systematic review berbasis PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) yang bertujuan mengevaluasi secara komprehensif pengaruh HA dengan berat molekul tinggi dan rendah terhadap biomarker utama yang terlibat dalam regenerasi tulang, yaitu IL-1, IL-6, IL-10, CD44, p53, dan RHAMM.
Pendekatan PRISMA digunakan untuk memastikan proses penelusuran literatur, seleksi artikel, dan sintesis data dilakukan secara sistematis, transparan, dan berbasis bukti ilmiah.
Penelusuran literatur dilakukan pada basis data ilmiah utama seperti PubMed, Scopus, dan Web of Science dengan rentang tahun publikasi terkini. Melalui tahapan identifikasi, penyaringan judul dan abstrak, evaluasi teks lengkap, serta seleksi akhir sesuai kriteria inklusi dan eksklusi, diperoleh sejumlah studi yang relevan, mencakup penelitian in vitro, in vivo, dan ex vivo. Studi-studi tersebut dianalisis untuk mengidentifikasi pola respons seluler yang dipengaruhi oleh berat molekul HA terhadap biomarker inflamasi, reseptor sel, dan regulator siklus sel.
Hasil sintesis menunjukkan bahwa LMW-HA berperan dominan pada fase inflamasi awal regenerasi tulang. Paparan LMW-HA secara konsisten meningkatkan ekspresi sitokin pro-inflamasi IL-1 dan IL-6, yang berfungsi dalam aktivasi respons imun dan rekrutmen sel ke area defek tulang. Selain itu, LMW-HA meningkatkan ekspresi RHAMM, reseptor yang berperan dalam migrasi dan motilitas sel, serta p53 yang berfungsi sebagai pengendali siklus sel dan mekanisme proteksi terhadap proliferasi sel yang tidak terkontrol. Respons ini penting untuk menciptakan lingkungan biologis awal yang kondusif bagi dimulainya proses penyembuhan tulang.
Sebaliknya, HMW-HA menunjukkan peran utama pada fase resolusi inflamasi dan remodeling jaringan tulang. HMW-HA meningkatkan ekspresi IL-10 sebagai sitokin anti- inflamasi yang berfungsi menekan inflamasi berlebihan dan mencegah terjadinya inflamasi kronis. Interaksi HMW-HA dengan reseptor CD44 berkontribusi pada stabilisasi matriks ekstraseluler, adhesi sel, serta diferensiasi sel osteogenik. Aktivitas ini mendukung pematangan jaringan tulang dan pembentukan struktur tulang yang lebih stabil secara biologis dan mekanis.
Analisis lintas studi dalam systematic review berbasis PRISMA ini menunjukkan bahwa tidak ada satu jenis HA yang bekerja secara optimal pada seluruh fase regenerasi tulang.
LMW-HA dan HMW-HA memiliki peran yang saling melengkapi sesuai tahapan penyembuhan. LMW-HA lebih efektif pada fase awal untuk mengaktivasi respons inflamasi dan migrasi sel, sedangkan HMW-HA berperan penting pada fase lanjutan untuk resolusi inflamasi dan remodeling jaringan. Temuan ini mendukung pengembangan formulasi hybrid HA yang mengombinasikan kedua berat molekul tersebut untuk meniru dinamika biologis penyembuhan tulang secara alami.
Dengan demikian, systematic review berbasis PRISMA ini memberikan landasan ilmiah yang kuat bahwa berat molekul hyaluronic acid merupakan determinan utama dalam mengarahkan respons seluler selama regenerasi tulang melalui regulasi biomarker IL-1, IL-6, IL-10, CD44, p53, dan RHAMM. Pendekatan berbasis bukti ini sangat relevan dalam pengembangan biomaterial, terapi regeneratif, dan aplikasi klinis di bidang kedokteran gigi regeneratif dan rekayasa jaringan. Penelitian lanjutan tetap diperlukan untuk mengoptimalkan formulasi, dosis, dan metode aplikasi HA agar manfaat klinisnya dapat dimaksimalkan.
Penulis: Dwi Wahyu Indrawati, Ernie Maduratna Setiawatie
