Antiinflamasi adalah suatu respon sistem imun terhadap rangsangan berbahaya, seperti patogen, kerusakan sel, senyawa beracum, atau iradiasi, yang dicirikan oleh kemerahan bengkak, panas, dan hilangnya fungsi jaringan. Hal ini bisa menjadi kronis jika persisten dalam jangka Panjang, yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan kematian sel, serta dapat menyebabkan berbagai penyakit degeneratif dan penyakit neuro-degeneratif. Menurut WHO (World Health Organisation), inflamasi kronis adalah penyebab utama kematian di dunia. Penyakit-penyakit yang berhubungan dengan inflamasi kronis diprediksi akan terus meningkat pada masa 30 tahun mendatang. Tiga dari lima orang di dunia diprediksi akan meninggal disebabkan oleh anflamasi kronis, seperti stroke, gangguan pernafasan, masalah janjtung, kanker, dan obesitas.
Pada umumnya, obat-obat anti-inflamasi merupakan inhibitor COX-2, akan tetapi obat-obatan ini sering dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan, seperti terjadinya resiko penyakit jantung dan hati. Oleh sebab itu, kandidat obat baru utnuk pengobatan anti-inflamasi sangat diperlukan.
Inhibisi aktivitas enzim COX-2 merupakan metode utama pada pengobatan antiinflamasi. Enzim ini terlibat pada konversi asam arachidonate menjadi prostanoid, suatu senyawa yang terlibat pada proses terjadinya antiinflamasi. Oleh sebab itu, COX-2 dapat digunakan sebagai target pada pengobatan antiinflamasi. Lumiracoxib adalah obat poten (IC50 = 0.13 mM) yang selektif digunakan pada terapi antiinflamasi (rasio selektifitas terhadap = 515; IC50 COX-1/IC50 COX-2). Akan tetapi obat ini dilaporkan menyebabkan kerusakan hati sehingga sejak tahun 2007 ditarik dari pasaran. Akan tetapi, struktur molekul lumracoxib selanjutnya digunakan sebagai langkah awal dalam desain mendesain inhibitor baru dengan topologi yang berbeda untuk meminimalkan efek samping serupa yang mungkin timbul. Struktural, inhibitor COX-2 membutuhkan 2 gugus fungsi dalam strukturnya, yaitu inti aromatis dan gugus karboksil16 yang dapat berinteraksi dengan sisi aktif enzim COX-2.
Senyawa turunan dihidropirimidinon (DHPM) adalah senyawa yang mudah disintesis, memiliki berbagai bioaktivitas, secara struktural memiliki gugus fungsi yang menjadi prasyarat yang harus dimiliki oleh suatu inhibitor COX-2, mudah dimodifikasi untuk mendapatkan senyawa yang memiliki aktivitas inhibisi COX-2 yang potensial, dan memiliki toksisitas yang minimal. Oleh sebab itu dalam penelitian ini turunan DHPM menjadi target molekul dalam mendesain inhibitor enzim COX-2.
Tahapan penelitian ini diawali dengan membuat data bank yang terdiri dari 288 senyawa turunan DHPM melalui variasi komponen reaksi. Senyawa terpilih (Hit-virtual compound) dipilih berdasarkan tahapan seleksi tertentu. Mula-mula 288 senyawa yang telah didesain didocking terhadap kristal kompleks COX-2-lumiracoxib (PDB ID: 4OTY) menggunakan program DOCK6. Selain itu juga didocking 30 senyawa inhibitor COX-2 yang telah dipasarkan, dianalisis nilai docking scorenya. Selanjutnya juga dianalisis docking pose dengan menggunakan pose dari lumiracoxib sebagai acuan untuk memaksimalkan prediksi. Secara umum, gugus karboksil dari kandidat membentuk ikatan hidrogen dengan residu Tyr354 dan Ser499 pada sisi aktif enzim COX-2. Senyawa yang menduduki ranking tinggi adalah senyawa yang memiliki gugus fenoksiasetat. Sampai tahap ini diperoleh 14 kandidat yang memenuhi kriteria. Tahap seleksi yang berikutnya adalah prediksi ADMET dan druglikeness. Seleksi ADMET didasarkan atas kriteria Castro-Gonzales et al dan dilakukan scoring (SS = SelectionScore), menggunakan senyawa acuan ibuprofen yang sudah terkenal aktivitasnya sebagai inhibitor COX-2 dan jamak digunakan sebagai obat antiinflamasi. Dari tahap seleksi ini dua kandidat yang memiliki SS lebih dari ibuprofen, yaitu (R)-2-(2-(5-(etoksikarbonil)-6- metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il)fenoksi)asetat dan (S,Z)-2-(6-(1-bromo-2-fenilvinil)-5-(metoksikarbonil)-2-tiokso-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il)asetat.
Penulis: Dr. Hery Suwito, Drs., M.Si.
Jurnal: Bioactivity of dihydropyrimidinone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2): an in silico approach
