Hidroksiklorokuin (HCQ) adalah turunan 4-aminokuinolin yang telah digunakan secara luas untuk pengobatan dan pencegahan malaria selama beberapa dekade. Namun, di daerah endemis malaria, efektivitasnya telah menurun karena munculnya resistensi parasit Plasmodium. Selain itu, HCQ telah dikaitkan dengan efek samping tertentu, seperti gangguan gastrointestinal, kardiotoksisitas, dan ruam kulit, terutama selama pemberian jangka panjang. Efek samping ini dapat mengganggu kepatuhan pasien dan memerlukan dosis dan pemantauan yang cermat selama pengobatan jangka panjang. Oleh karena itu, terdapat kebutuhan mendesak untuk mengembangkan obat baru dengan efikasi yang lebih tinggi dan sifat farmakologis yang lebih baik.
Dalam studi ini, kami mengeksplorasi konjugasi HCQ dengan nukleotida (nukleosida fosfat) untuk menyelidiki potensi terapeutik konjugat yang dihasilkan. Sejauh pengetahuan kami, strategi konjugasi spesifik ini belum dilaporkan dalam literatur. Pendekatan ini bertujuan untuk membangun platform kimia untuk mengkonjugasikan HCQ dengan nukleotida atau analog terkait, sehingga membuka jalan bagi pengembangan obat yang inovatif. Dari perspektif biologis, nukleotida tertentu dapat berfungsi sebagai antimetabolit, menghambat proliferasi sel dan replikasi virus melalui inkorporasi ke dalam DNA atau RNA, sehingga menawarkan potensi manfaat terapeutik. Nukleosida dan nukleotida juga dapat memanfaatkan transporter nukleosida (NT) spesifik untuk penyerapan seluler yang efisien. Transporter ini memediasi impor nukleosida endogen serta obat berbasis nukleosida. Di sini, kami melaporkan sintesis dan evaluasi biologis konjugat HCQ“nukleotida yang mengandung timidin, uridin, dan 5-fluorouridin. Konjugat tersebut dievaluasi untuk aktivitas antimalaria terhadap Plasmodium falciparum, dan aktivitas antivirus terhadap virus hepatitis C (HCV), juga sitotoksisitas nya terhadap sel normal.
Pada studi ini, kami berhasil mensintesis konjugat hidroksiklorokuin“nukleotida baru dan mengevaluasi aktivitas antimalarianya terhadap galur Plasmodium falciparum yang sensitif terhadap klorokuin (3D7) dan resisten klorokuin (Dd2), sitotoksisitas, stabilitas hidrolitik, dan aktivitas anti-HCV. Di antara 14 konjugat yang dihasilkan, konjugat hidroksiklorokuin“uridin menunjukkan potensi tertinggi terhadap Pf3D7 (ICâ‚…â‚€ = 1,10 µM), sementara konjugat hidroksiklorokuin“timidin menunjukkan aktivitas tertinggi terhadap PfDd2 (ICâ‚…â‚€ = 7,62 µM) dan aktivitas kuat terhadap HCV (ICâ‚…â‚€ = 0,26 µM). Semua konjugat menunjukkan sitotoksisitas yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan hidroksiklorokuin dan stabilitas hidrolitik yang tinggi dalam serum manusia normal.
Dari studi ini dapat kami simpulkan bahwa konjugat HCQ“nukleotida baru (3 konjugat) berhasil disintesis untuk pertama kalinya, dan aktivitas antimalarianya terhadap galur P. falciparum (Pf3D7 dan PfDd2), serta aktivitas anti-HCV-nya, telah diselidiki. Gugus nukleotida yang berbeda memberikan tingkat potensi antimalaria dan antivirus yang bervariasi. Di antara konjugat-konjugat tersebut, konjugat HCQ“uridin menunjukkan potensi tertinggi terhadap galur P. falciparum yang sensitif terhadap CQ (Pf3D7). Sebaliknya, konjugat HCQ“timidin menunjukkan aktivitas antimalaria terkuat terhadap galur yang resisten terhadap CQ (PfDd2). Khususnya, konjugat HCQ“timidin juga menunjukkan aktivitas anti-HCV yang paling poten. Lebih lanjut, semua konjugat menunjukkan toksisitas yang jauh lebih rendah daripada HCQ, yang menunjukkan profil keamanan yang lebih baik. Hasil ini menunjukkan bahwa substituen pada posisi 5 basa pirimidin dan posisi 2² nukleotida memengaruhi aktivitas antimalaria dan anti-HCV. Eksplorasi lebih lanjut menggunakan nukleotida dengan substituen yang beragam”seperti 2²-deoksiuridin atau 5-metiluridin”diharapkan dapat memperjelas dampak variasi struktural ini. Pada studi selanjutnya, kami berencana untuk melakukan studi tentang sintesis konjugat HCQ“nukleotida tersebut, analisis hubungan struktur-aktivitas, dan elusidasi mekanisme kerjanya.
Penulis:
Prof. Dr. apt. Aty Widyawaruyanti, M.Si.
NIP. 196204261990022001
HP. 08113404171
Informasi detail dari penelitian ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Emil Salim, Hilkatul Ilmi, Tutik Sri Wahyuni, Aty Widyawaruyanti, Natsuhisa Oka, Nucleotide“hydroxychloroquine conjugates: cutting-edge strategy for novel antimalarial and antiviral agents, Chemistry Letters, Volume 54, Issue 7, July 2025, upaf122,
