Terapi malaria saat ini terutama bergantung pada penggunaan obat antimalaria. Namun, beberapa tantangan menghambat efektivitasnya, termasuk adanya interaksi molekul obat dengan target yang rendah, efikasi yang terbatas, stabilitas yang buruk, profil keamanan yang kurang baik, waktu paruh yang pendek, kelarutan yang rendah, dan munculnya resistensi. Solusi terhadap masalah ini merupakan kebutuhan mendesak dan penting dalam pengembangan agen terapeutik baru. Strategi prodrug terglikosilasi dapat dianggap sebagai teknik pemecahan masalah untuk pengembangan obat. Banyak senyawa bioaktif berbasis karbohidrat menunjukkan sifat antimalaria yang menjanjikan, berkontribusi pada pengembangan antimalaria yang efektif. Sebagai contoh, konjugat dihidroartemisinin (DHA) dengan gugus gula, yang menggabungkan d-galaktosa, L-ramnosa, dan d-xilosa menunjukkan aktivitas yang menjanjikan terhadap galur P. falciparum yang sensitif dan resisten terhadap klorokuin (CQ), mengungguli aktivitas dihidroartemisinin saja (tanpa tambahan gugus gula). Peningkatan aktivitas antimalaria dari konjugat ini disebabkan oleh perlekatan gugus gula pada gugus hidroksi DHA. Temuan ini menunjukkan bahwa desain strategis konjugat obat yang menggabungkan gugus gula dapat menjadi pendekatan baru dan menjanjikan dalam upaya memerangi malaria yang sedang berlangsung.
Penggunaan gula untuk meningkatkan sifat farmakologis obat telah menjadi bidang penelitian yang krusial. Dalam studi ini, telah dirancang dan berhasil disintesis senyawa baru konjugat HCQ-gula, serta dievaluasi efektivitasnya terhadap galur P. falciparum yang sensitif klorokuin (Pf3D7) dan resisten (PfDd2). Konjugat HCQ-galaktosa dengan ikatan 1,2-ortioester menunjukkan aktivitas tertinggi terhadap Pf3D7 (nilai IC50 0,018 ± 0,001 μg/mL). Per-O-asetil-β-D-glukopiranosil-HCQ menunjukkan aktivitas tertinggi terhadap PfDd2 (IC50 = 0,20 ± 0,02 μg/mL), sekaligus mempertahankan aktivitas yang sebanding terhadap Pf3D7.
Jenis gula dan ikatan antara gugus gula dan HCQ secara signifikan memengaruhi aktivitas antimalaria, stabilitas hidrolitik, dan toksisitas konjugat. Konjugat yang terikat ortoester, yang dihidrolisis secara bertahap untuk melepaskan HCQ, menunjukkan aktivitas antimalaria yang lebih unggul dibandingkan dengan konjugat lainnya. Di sisi lain, konjugat yang terikat ikatan glikosida menunjukkan stabilitas tinggi terhadap hidrolisis dalam serum manusia sambil mempertahankan tingkat aktivitas tertentu, yang menunjukkan potensi aktivitas antimalaria tanpa melepaskan HCQ. Konjugasi gugus glukosida atau galaktosida bebas mengakibatkan hilangnya aktivitas hampir seluruhnya, sementara konjugat dengan glukosida atau galaktosida terasetilasi, dan konjugat dengan gula yang kurang hidrofilik, mempertahankan aktivitas sedang.
Temuan ini menunjukkan bahwa hidrofilisitas yang berlebihan dapat berdampak negatif terhadap aktivitas, kemungkinan karena berkurangnya penyerapan seluler. Lebih lanjut, semua konjugat menunjukkan toksisitas yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan HCQ saja, yang menunjukkan profil keamanan yang lebih baik. Studi in silico menunjukkan bahwa HCQ-galaktosa dengan gugus ortoester memiliki karakteristik mirip obat yang baik, sifat ADME yang optimal, dan toksisitas yang rendah, menjadikannya kandidat yang menjanjikan untuk dikembangkan. Hasil ini menyoroti potensi strategi glikosilasi untuk mengembangkan terapi antimalaria yang lebih efektif dan lebih aman.
Penulis:
Prof. Dr. apt. Aty Widyawaruyanti, M.Si.
NIP. 196204261990022001
HP. 08113404171
Informasi detail dari penelitian ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X25001982)
Emil Salim, Hilkatul Ilmi, Aty Widyawaruyanti, Natsuhisa Oka, Design and synthesis of hydroxychloroquine-sugar conjugates as promising antimalarial agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volumes 125“126, 2025, 130289, ISSN 0960-894X, .
