Kardiotoksisitas yang diinduksi obat, seperti Torsades de Pointes (TdP), merupakan salah satu tantangan utama dalam pengembangan obat. Kondisi ini dapat menyebabkan aritmia ventrikel yang mengancam jiwa, terutama pada individu dengan sindrom aritmia bawaan seperti long QT syndrome (LQTS) dan Brugada syndrome (BrS). Dalam upaya untuk meningkatkan prediksi risiko kardiotoksisitas, kami mengembangkan metode skrining obat berbasis machine learning (ML) yang mengintegrasikan data elektrofisiologi dari sel jantung yang berasal dari sel punca pluripoten yang diinduksi dari pasien (iPSC-CMs). Studi ini menawarkan pendekatan yang lebih personal dan spesifik genotip pasien untuk mengevaluasi keamanan obat.
Penelitian ini menggunakan iPSC-CMs yang dihasilkan dari pasien dengan sindrom aritmia bawaan LQTS dan BrS. Sel-sel tersebut diuji pada 28 obat dengan tingkat risiko TdP yang bervariasi, dan respon elektrofisiologisnya diukur menggunakan sistem microelectrode array (MEA). Data yang diperoleh dari pengukuran menggunakan MEA adalah field potential duration (FPD), FPD yang dikoreksi (FPDc), periode detak, dan amplitudo yang digunakan sebagai biomarker untuk menilai risiko TdP obat dengan model ML, termasuk artificial neural networks (ANN), random forest (RF), dan XGBoost.
Temuan Utama
Salah satu temuan penting dari studi ini adalah respon spesifik pasien terhadap obat-obatan. iPSC-CMs yang berasal dari pasien dengan LQTS dan BrS menunjukkan profil elektrofisiologi yang berbeda. Sel-sel BrS lebih sensitif terhadap penghambat saluran kalsium, sedangkan sel-sel LQTS menunjukkan respon yang lebih tinggi terhadap penghambat saluran kalium. Selain itu, sel-sel iPSC-CMs dengan latar belakang penyakit menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap perubahan elektrofisiologi yang diinduksi obat dibandingkan dengan sel normal. Hal ini menunjukkan bahwa latar belakang genetik memainkan peran penting dalam menentukan sensitivitas terhadap obat.
Dalam hal performa prediksi risiko TdP oleh model ML, ANN menunjukkan kinerja terbaik dengan area under the curve (AUC) sebesar 0,94, mengungguli model RF dan XGBoost. Model ML yang dilatih menggunakan data dari iPSC-CMs dengan latar belakang penyakit spesifik menunjukkan akurasi yang lebih tinggi dibandingkan model yang hanya menggunakan data dari sel normal untuk memprediksi risiko obat pada pasien dengan penyakit bawaan. Temuan ini menekankan pentingnya memasukkan data yang relevan dengan penyakit dalam pengembangan model prediksi risiko obat pada pasien.
Selain itu, metode skrining ini berhasil mengklasifikasikan ulang beberapa obat yang sebelumnya dianggap berisiko rendah, seperti clarithromycin dan clozapine, menjadi berisiko tinggi berdasarkan efeknya pada iPSC-CMs dengan aritmia bawaan. Bahkan, obat-obatan yang belum diklasifikasikan seperti amiodarone dan remdesivir juga diidentifikasi memiliki risiko kardiotoksisitas yang tinggi, terutama pada sel-sel LQTS dan BrS. Hasil penelitian menunjukkan bahwa metode skrining ini tidak hanya mampu memprediksi risiko kardiotoksisitas dengan akurasi tinggi, tetapi juga mengidentifikasi risiko tersembunyi pada beberapa obat yang sebelumnya dianggap aman.
Relevansi Klinis dan Masa Depan
Metode skrining obat yang kami rancang ini menawarkan pendekatan yang dapat diskalakan dan dipersonalisasi untuk skrining kardiotoksisitas, mendukung evaluasi keamanan obat, dan pengambilan keputusan regulasi. Dengan mengintegrasikan model berbasis penyakit, metode ini dapat mengberikan prediksi risiko kardiotoksisitas yang baik dan mendukung pengobatan presisi dengan menyesuaikan penilaian keamanan obat untuk pasien dengan predisposisi genetik terhadap aritmia.
Namun, penelitian ini juga memiliki keterbatasan. Tidak semua iPSC-CMs dengan mutasi genetik menunjukkan fenotipe penyakit, menunjukkan perlunya validasi fungsional sel iPSC-CMs. Selain itu, diperlukan validasi lebih lanjut dengan dataset klinis yang lebih beragam untuk meningkatkan kemampuan model ML memprediksi kardiotoksisitas obat secara lebih umum.
Kesimpulan
Studi ini menunjukkan potensi besar dari integrasi iPSC-CMs spesifik pasien dengan profil elektrofisiologi berbasis MEA dan ML untuk memprediksi risiko kardiotoksisitas obat. Dengan menghitung dan mengukur respon obat yang bergantung pada penyakit, metode skrining yang kami tawarkan ini memberikan kerangka kerja prediksi risiko yang relevan secara klinis. Pendekatan ini tidak hanya meningkatkan evaluasi keamanan pra-klinis tetapi juga mendukung perawatan kardiovaskular yang dipersonalisasi untuk pasien.
Penulis: Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng., Ph.D.
Informasi detail terkait artikel ini dapat dilihat pada:
