Setiap tahun, jutaan pasien di seluruh dunia mengonsumsi berbagai jenis obat untuk mengatasi gangguan kesehatan. Namun di balik manfaatnya, sejumlah obat menyimpan risiko tersembunyi yang mengancam jiwa: gangguan irama jantung (aritmia) berbahaya yang dikenal sebagai Torsade de Pointes (TdP). Kondisi ini dapat memicu berhentinya fungsi pompa jantung secara tiba-tiba (fibrilasi ventrikel) yang dapat berujung pada kematian mendadak.
Selama puluhan tahun, industri farmasi mengandalkan uji laboratorium konvensional dan hewan coba untuk mendeteksi risiko TdP. Namun pendekatan ini memiliki keterbatasan serius: biayanya sangat tinggi, memakan waktu bertahun-tahun, dan tidak selalu mampu memprediksi respon jantung manusia dengan akurat. Sebagai solusi, dunia ilmiah kini beralih ke pendekatan uji in silico dengan simulasi berbasis komputer yang mampu memodelkan respon elektrofisiologi jantung manusia terhadap obat-obatan secara virtual, tanpa memerlukan uji coba pada makhluk hidup. Sejalan dengan hal tersebut, Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat memimpin inisiatif global untuk mereformasi standar uji keamanan jantung farmasi dengan sebuah metode yang dikenal dengan comprehensive in vitro proarrhythmia assay (CiPA).
Pada penelitian ini, peneliti menggunakan konsep CiPA untuk membuat model kecerdasan buatan yang mampu memprediksi risiko obat pada jantung dengan memanfaatkan informasi respon dari sel jantung yang berasal dari tiga lapisan otot jantung secara bersamaan (Gambar 1), yaitu endokardium (lapisan dalam), epikardium (lapisan luar), dan mid-miokardium (lapisan tengah). Studi-studi sebelumnya umumnya hanya menggunakan satu lapisan sel, padahal ketiganya memiliki karakteristik kelistrikan yang berbeda dan masing-masing berkontribusi unik terhadap mekanisme aritmia.
Biomarker utama yang digunakan adalah qNet yang menggambarkan akumulasi muatan listrik yang mengalir melalui membran sel jantung dalam satu siklus detak. qNet dihitung secara terpisah untuk setiap tipe sel melalui simulasi komputer. Kemudian, masing-masing tipe sel menghasilkan model prediksi risiko tersendiri. Selanjutnya hasil dari masing-masing model yang berupa probabilitas prediksi tersebut kemudian dirata-ratakan untuk menghasilkan satu nilai konsensus risiko TdP. Strategi ini disebut probability averaging, atau rata-rata konsensus probabilitas.
Metode ini diuji menggunakan 28 obat dari program CiPA. Dengan menggunakan model sel CiPAORdV1.0 yang memuat kinetika pengikatan obat secara dinamis, metode rata-rata konsensus mencapai nilai AUC (Area Under Curve) sempurna sebesar 1,000 dalam membedakan obat berisiko rendah dari yang berisiko tinggi atau sedang, dan 0,958 untuk pemisahan kategori risiko tinggi. Tujuh dari delapan kriteria evaluasi berhasil masuk kategori “sangat baik” (excellent). Metode ini juga melampaui performa semua metode pembanding yang diuji, termasuk model berbasis sel tunggal maupun penggabungan fitur langsung (Qauli dkk, 2025).
Hasil dari penelitian ini memiliki implikasi besar bagi strategi pengembangan obat baru. Secara tradisional, uji keamanan jantung baru dilakukan menjelang akhir proses pengembangan, setelah investasi besar telah dikeluarkan. Dengan metode in silico seperti ini, skrining risiko kardiotoksisitas dapat dilakukan sejak tahap paling awal riset farmasi, bahkan sebelum molekul obat disintesis di laboratorium basah.
Lebih penting lagi, pendekatan ini mampu menangkap mekanisme aritmia yang tidak terdeteksi oleh model sel tunggal konvensional. Heterogenitas transmural ketiga lapisan dinding ventrikel mencerminkan kompleksitas jantung yang sesungguhnya. Hal ini sangat krusial untuk obat-obat di zona risiko “abu-abu” atau obat yang berada di perbatasan antara aman dan berbahaya dimana kesalahan klasifikasi sekecil apapun dapat berdampak pada keselamatan jutaan pasien. Dari sisi etika, metode ini juga berpotensi mengurangi ketergantungan pada uji hewan coba, seiring meningkatnya tuntutan global terhadap riset farmasi yang lebih manusiawi dan berkelanjutan.
Penelitian ini membuktikan bahwa simulasi komputer jantung yang mengintegrasikan tiga lapisan sel ventrikel, dikombinasikan dengan strategi rata-rata konsensus probabilitas, mampu memprediksi risiko kardiotoksisitas obat dengan akurasi sangat tinggi. Selain itu, pendekatan in silico ini membuka peluang nyata bagi industri farmasi untuk mengembangkan obat yang lebih aman, lebih cepat, dan lebih efisien dan sekaligus meletakkan fondasi bagi standar regulasi farmasi global yang lebih canggih, akurat, dan lebih etis di masa mendatang.
Nama : Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng., Ph.D.
Fakultas : Teknologi Maju dan Multidisiplin
Link jurnal :
Judul jurnal : Improving In Silico Cardiac Safety Prediction by Consensus Averaging of Transmural Ventricular Cell Models.
