Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyakit yang disebabkan oleh plak aterosklerosis akibat penumpukan lemak, inflamasi dan fibroatheroma. Low-density lipoprotein (LDL) merupakan asam lemak yang menyebabkan terjadinya disfungsi pada pembuluh darah, sehingga kadarnya perlu diturunkan dalam darah. Selain itu, sitokin inflamasi dan monosit juga berperan dalam pembentukan sel busa yang kemudian akan menjadi fibroatheroma.
Konsumsi statin dan anti-trombotik merupakan cara pencegahan aterosklerosis pada PJK. Namun, penggunaan statin jangka panjang tidak disenangi oleh pasien dan pada beberapa pasien terjadi intoleransi statin. Sedangkan antitrombotik dapat menyebabkan perdarahan, atrial fibrilasi dan infark miokard. Oleh karena itu, banyak ilmuwan yang mencari solusi agar bisa mencegah dan mengobati PJK dengan target gen spesifik sehingga pengobatan dapat memberikan efek jangka panjang.
Proprotein convertase subtilism/Kexin9 (PCSK9) adalah protein yang diproduksi hepar untuk meregulasi kadar LDL. Hambatan pada PCSK9 dapat meningkatakan ambilan LDL sehingga menurunkan kadarnya dalam darah. Sementara Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) adalah bentuk LDLR yang jika dihambat dapat mengurangi terjadinya proliferasi sel otot polos vaskular sehingga mencegah terjadinya aterosklerosis. Oleh karena itu, review artikel ini dibuat menggunakan 7 literatur yang terdiri dari uji klinis, in vivo-in vitro dan in vivo untuk memberikan opsi terapi dan pencegahan PJK.
Berdasarkan beberapa penelitian, gen PCSK-9 yang dihambat terbukti dapat mengurangi kadar LDL-C dalam darah. Metode yang dipakai yakni menggunakan antibodi monoklonal, Inclisiran dan CRISPR-Cas9. Penelitian yang menggunakan antibodi AMG 145 (Evolovumab) dilakukan oleh National Cholesterol Adult Program di California kepada 631 subjek hiperkolesterolemia dimana penurunan kadar LDL-C ditemukan pada 97% subjek yang mengonsumsi AMG 145 setiap 4 minggu. Penelitian lain menggunakan evolovumab menyatakan terdapat penurunan LDL-C sebanyak 56% pada penggunaan selama 5 tahun.
Selain antibodi monoklonal, Inclisiran juga dapat menurunkan kadar LDL melalui sintesis mRNA yang mentarget PCSK9. Pada penelitian ini didapatkan penurunan LDL sebanyak 35,5-52,6% pada suntikan Inclisiran kedua, sedangkan pada penelitian lain hingga 50%. Namun penggunaan Inclisiran memiliki efek samping seperti eritema, hipersensitivitas, dan pruritus pada tempat injeksi hingga diabetes melitus, bronkitis, hipertensi, athralgia dan osteoartirtis.
CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-associated Cas 9) adalah sebuah teknologi genetik untuk menghambat aktivitas gen PCSK9 secara permanen. Hal ini didapatkan melalui asam amino yang dibuat dari fragmen baru gen tersebut sehingga kadar LDL dalam darah turun. Penggunaan CRISPR-PCSK9 tidak meningkatkan enzim hepar, maka dari itu dinyatakan aman dan efektif untuk mencegah terjadinya plak aterosklerosis.
Penghambatan LRP6 menstabilkan dan mengurangi plak aterosklerosis di berbagai jalur LRP6 merupakan gen yang berkontribusi terhadap proses aterosklerosis melalui Wnt signaling pathway. Aterosklerosis tersebut terjadi melalui induksi proliferasi sel otot vaskular dan peningkatan makrofag proinflamasi. Dengan begitu, LRP6 dan mutasinya menjadi salah satu gen penanda terjadinya PJK dan penyakit-penyakit metabolik lainnya.
Penelitian telah membuktikan bahwa miRNA-126-p dan miRNA-494 menjadi biomarker penyakit kardiovaskular. miRNA dapat bekerja di tingkatan sel. Dengan bekerja di tingkatan sel, miRNA dapat menyalurkan informasi genetik ke gen spesifik, termasuk LRP6.
Pada suatu penelitian yang menggunakan tikus, miRNA-126-p yang dimediasi oleh endothelial cell-derived microparticles (EMPs) terbukti dapat mencegah dan mengurangi aterosklerosis. Hal tersebut dicapai dengan menghambat LRP6 sehingga induksi otot polos vaskular tidak terjadi. Ditambah lagi, peningkatan miRNA-126-p di sirkulasi pembuluh darah diteliti mengurangi angka cardiovaskular events serta tatalaksana revaskularisasi pada pasien PJK.
Berlawanan dengan miRNA-126-p, penurunan miRNA-494 justru terbukti bermanfaat untuk pencegahan dan pengobatan PJK. Terapi Third-Generation Antisense against miR-494-3p (3 GA-494) diteliti dapat mengurangi plak aterosklerosis maupun meningkatkan stabilitasnya dengan menghambat gen LRP6. Berkurangnya plak aterosklerosis tersebut tercapai melalui penurunan polarisasi M1 (makrofag proinflamasi) dan peningkatan polarisasi M2 (makrofag antiinflamasi).
Penghambatan LRP6 dapat pula menurunkan dan mencegah aterosklerosis selain melalui miRNA, yaitu dengan mTOR antagonist. mTOR antagonist rapamycin dan recombinant mouse Wnta melalui gen LRP6 terbukti dapat membantu menormalkan de novo lipogenesis, biosintesis kolesterol, dan level trigliserida. Dengan begitu, penghambatan LRP6 dapat mencegah dan mengatasi aterosklerosis dengan mengontrol kadar lemak. Dengan adanya kemajuan teknologi, kombinasi PCSK9 dan penghambat LRP6 dapat menjadi terapi yang potensial untuk mencegah terjadinya aterosklerosis.
Penulis: Dr. Yudi Her Oktaviono, dr.,Sp.JP (K)., FIHA., FAsCC
PCSK9 and LRP6: potential combination targets to prevent and reduce atherosclerosis
Saskia R. Desita , Arisvia S. Hariftyani , Ayik R. Jannah , Assyadila K. Setyobudi, Yudi H. Oktaviono
