Pose awal perenang sebelum melompat ke dalam kolam renang menentukan kecepatan dan efektivitas gerakan di dalam air, seperti halnya konformasi asetilkolin yang menentukan reaktivitasnya di dalam larutan
Kutipan tersebut adalah hasil utama tim riset dari 51 (UNAIR), yang berkolaborasi dengan tiga universitas nasional dan dua internasional melalui program Riset Kolaborasi Indonesia-World Class University tahun 2020. Universitas yang berkolaborasi dengan UNAIR adalah Institut Teknologi Bandung (Indonesia), Universitas Gadjah Mada (Indonesia), Institut Pertanian Bogor (Indonesia), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM), dan Osaka University (Jepang).
Deplesi asetilkolin, si kurir pesan di dalam otak
Di dalam otak terdapat jutaan sel syaraf. Karena tidak saling terhubung, sel syaraf membutuhkan kurir untuk saling berkirim pesan. Supaya kurir dapat bekerja dengan baik, jumlah kurir tidak boleh lebih, tidak juga boleh kurang. Jika lebih, sel syaraf yang menerima paket pesan akan kewalahan. Jika kurang, banyak paket pesan tidak sampai ke tujuan. Salah satu kurir yang terkenal adalah asetilkolin. Berdasarkan hipotesis kolinergis, kurangnya jumlah asetilkolin (deplesi asetilkolin) pada otak dapat menyebabkan penyakit Alzheimer.
Perjalanan asetilkolin: sintesis dan hidrolisis
Jumlah asetilkolin di dalam otak bergantung pada keseimbangan laju sintesis dan hidrolisis. Asetilkolin dibentuk melalui proses sintesis di dalam sel syaraf yang terjadi secara terus-menerus. Setelah terbentuk sempurna, asetilkolin siap bekerja sebagai kurir. Agar jumlah asetilkolin di dalam otak tidak berlebih, asetilkolin harus didekomposisi. Reaksi untuk mendekomposisi asetilkolin adalah reaksi hidrolisis. Sintesis dan hidrolisis terjadi secara simultan di dalam otak.
Pada kasus penyakit Alzheimer, jumlah asetilkolin berada di bawah batas normal (deplesi asetilkolin). Sebagai kompensasi, reaksi hidrolisis harus dihambat supaya deplesi asetilkolin tidak memburuk. Oleh karena itu, reaksi hidrolisis asetilkolin menjadi reaksi yang penting dalam pengobatan penyakit Alzheimer.
Hidrolisis asetilkolin untuk memodelkan penyebab penyakit Alzheimer
Karena kompleksitas hidrolisis asetilkolin, beberapa tahap penelitian harus dilakukan. Dengan kepakaran Dr. Febdian Rusydi, beliau merancang peta riset untuk mempelajari penyakit Alzheimer secara komputasi berdasarkan perspektif Fisika Molekuler. Tiga hasil riset telah dipublikasikan pada tahun 2019 (Heliyon, Q1), 2020 (Molecules, Q2), dan 2022 (Sains Malaysiana, Q2). Hasil keempat adalah pengaruh pelarut pada fleksibilitas asetilkolin dan dampaknya pada jalur reaksi hidrolisis. Hasil tersebut telah dipublikasikan di jurnal ChemistrySelect (Q2), tahun 2023.
Tantangan
Setidaknya ada dua komponen penting untuk memodelkan penyakit Alzheimer melalui reaksi hidrolisis, yaitu fleksibilitas asetilkolin dan larutan yang melingkupi asetilkolin. Fleksibilitas asetilkolin membuatnya memiliki banyak kemungkinan konformasi. Konformasi sepadan dengan pose. Seperti halnya pose perenang yang dapat dipengaruhi oleh kondisi cuaca, konformasi asetilkolin dapat dipengaruhi oleh larutan yang ada di dalam otak. Banyaknya kemungkinan konformasi membuat pemodelan molekul fleksibel melibatkan pengolahan data berdimensi tinggi, sehingga membutuhkan biaya komputasi yang relatif mahal. Selain itu, merancang model larutan bukan hal trivial dan masih menjadi tantangan untuk periset, khususnya di bidang kimia komputasional.
Tim riset berhasil mengidentifikasi konformer intermediasi asetilkolin pada reaksi hidrolisis. Konformer intermediasi tersebut tidak stabil sehingga, kemungkinan besar, sulit teramati di meja eksperimen. Selanjutnya, rekayasa konformasi dapat dilakukan untuk memodifikasi laju hidrolisis asetilkolin di dalam larutan.
Tim riset telah mendemonstrasikan determinasi selama melakukan penelitian. Penelitian ini dimulai bersamaan dengan berlakunya pembatasan sosial berskala besar (PSBB) di Indonesia, bulan Maret 2020, karena pandemik COVID-19. Komunikasi dengan kolaborator di luar UNAIR menjadi tantangan pertama. Tantangan selanjutnya adalah gangguan listrik dan jaringan internet yang menghambat simulasi. Sekitar 1000 simulasi telah dilakukan dengan perangkat lunak Gaussian 16 di Riven, fasilitas komputasi milik RCQED yang dibangun secara mandiri. Alhamdulillah. Semua simulasi tuntas dilakukan dalam kurun waktu dua tahun. Satu rangkaian penelitian kolaboratif ini ditutup dengan kunjungan Dr. Febdian Rusydi ke kolaborator di Osaka University pada tahun 2022 untuk menyempurnakan draf manuskrip hasil riset. Walaupun membutuhkan waktu yang cukup lama untuk menghadapi semua tantangan, tim riset tetap istikamah untuk berkolaborasi dan meriset dengan sabar.
Langkah selanjutnya
Kompleksitas masalah-masalah pada kasus biologis, seperti penyakit Alzheimer, memotivasi Dr. Febdian Rusydi dan tim untuk mengintegrasikan machine learning dalam pemodelan. Selain kualitas riset, Dr. Febdian Rusydi juga bertekad meningkatkan kualitas kolaborasi dengan peneliti dunia. Satu langkah yang telah Dr. Febdian Rusydi lakukan adalah berkolaborasi dengan Dr. Wun F. Mark-Lee (Universiti Teknologi Malaysia) dan Dr. Vera Khoirunisa (Institut Teknologi Sumatera, Indonesia) melalui program AGE Joint Class di UNAIR (/prodi-fisika-unair-internasionalisasikan-dua-mata-kuliah/).
Penulis: Rizka Nur Fadilla, S.Si., M.T.
Informasi detail dari studi ini dapat diakses di laman:
Rizka N. Fadilla, Febdian Rusydi,* Roichatul Madinah, Hermawan K. Dipojono, Faozan Ahmad, Mudasir Mudasir, Ira Puspitasari, dan Yoshitada Morikawa*. Acetylcholine Conformational Flexibility and Its Neutral Hydrolysis in Aqueous Solution. ChemistrySelect 8, e202204151 (2023). Doi: 10.1002/slct.202204151
