Pada penyakit COVID-19, obesitas dikaitkan dengan hasil yang tidak baik dan sebagai faktor risiko independen, obesitas dikaitkan dengan penyakit parah dan kematian. Ada beberapa teori yang diajukan tentang bagaimana obesitas memengaruhi tingkat keparahan COVID-19. Meskipun inflamasi sitokin tertentu, seperti Tumor Necrosis Factor-Α (TNF-α), Interleukin (IL)-1, dan IL-6, diekspresikan, satu jalur patogenik penting adalah produksi Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2). Membran sel seperti ginjal, jantung, dan paru-paru memiliki reseptor ACE2; namun, kadar ACE2 dalam jaringan adiposa secara signifikan lebih besar daripada di jaringan paru-paru. Selain itu, adiposit dari orang dengan diabetes tipe 2 dan obesitas memiliki kadar ACE2 yang lebih tinggi. Adiposit ini, sebagai tambahan, mengekspresikan reseptor ACE2 secara berlebihan, yang dapat memfasilitasi infeksi dan bertindak sebagai reservoir virus. Sejalan dengan jalur patogenik yang disebutkan, SARS-CoV-2 secara eksklusif menginfeksi sel yang memiliki reseptor ACE2. SARS-CoV-2 memasuki sel inang melalui reseptor CE2 pada adiposit. Reseptor ACE2 terikat oleh glikoprotein spike (S) transmembran SARS-CoV-2, yang memediasi pengenalan reseptor dan fusi membran. Hal ini menjelaskan mengapa individu COVID-19 yang mengalami gejala berat memiliki kadar ACE2 yang lebih tinggi.
Peningkatan kadar ACE2 telah dibuktikan dalam penelitian sebelumnya dapat membantu mencegah diabetes, hipertensi, dan gagal jantung. Akibatnya, ACE Inhibitor (ACEi) dan Angiotensin II Receptor Blockers (ARB) tersedia secara luas dan secara teratur digunakan sebagai pengobatan rutin untuk hipertensi dan gagal jantung. Karena ACE2 diidentifikasi sebagai reseptor SARS-CoV-2, telah terjadi perdebatan tentang kegunaan obat kardiovaskular, seperti ACEI, untuk mengurangi keparahan COVID-19. ARB, aminoglikosida, dan ACEI adalah beberapa contoh terapi COVID-19 opsional. Tujuan dari pengobatan ini adalah untuk menghentikan peningkatan ACE2 dan badai sitokin sebelum kondisinya memburuk. Penggunaan ACEi pada pasien COVID-19 dan hubungannya dengan peningkatan ekspresi ACE2 telah dipelajari sebelumnya.
Sebuah studi sebelumnya menunjukkan bahwa ACE inhibitor adalah pedang bermata dua yang dapat meningkatkan pengikatan virus, sementara juga mengurangi cedera paru-paru. Pada COVID-19, hanya sejumlah kecil obat dari kelas ARB, ACEi, dan aminoglikosida yang secara konsisten memengaruhi ekspresi ACE2. Perindopril dan losartan, dua obat ACEi dan ARB, telah terbukti dalam beberapa penelitian dapat meningkatkan ekspresi ACE2. Akan tetapi, penelitian lain dengan perindopril tidak memberikan temuan yang meyakinkan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek ACE-inhibitor perindopril pada ekspresi ACE2 dan produksi sitokin pro-inflamasi pada adiposit yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang menyerupai kondisi obesitas secara in vitro.
Dalam studi eksperimental ini, tidak menemukan konsentrasi IL-1β dan TNF-α pada kelompok ACE-inhibitor yang berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok positif dan kelompok hrsACE2, yang menunjukkan bahwa pengobatan ACE-inhibitor saja atau pengobatan hrsACE2 mungkin tidak efisien dalam memodulasi produksi sitokin ini. Pada pasien yang mengalami obesitas, terjadi perluasan jaringan adiposa putih, yang pada gilirannya memicu pelepasan sitokin dan faktor kemotaktik. Sebuah studi klinis dengan infus hrsACE2 pada pasien COVID-19 dikaitkan dengan penurunan yang cepat dan nyata dalam konsentrasi Ang II serum, yang mengarah pada peningkatan konsentrasi Ang 1“7 dan penurunan produksi IL-6. Temuan ini menunjukkan bahwa perindopril mungkin memiliki efek terapeutik yang serupa dengan hrsACE2 dalam pengaturan infeksi COVID-19, yang ditandai dengan badai sitokin. Menariknya, baik perindopril maupun hrsACE2 mampu menurunkan kadar IL-6, tetapi tidak kadar TNF-alfa dan IL-1β, yang menunjukkan bahwa jalur selain pengikatan protein Spike ACE-2 SARS-CoV-2 terlibat. Oleh karena itu, terdapat kekurangan data dan studi eksperimental tentang korelasi antara hrsACE2 dan ekspresi TNF-α dan IL-1β. Namun, IL-6 tetap menjadi sitokin utama yang terlibat dalam badai sitokin, dan dengan demikian, perindopril mungkin masih bermanfaat dalam mengurangi badai sitokin.
Kombinasi protein lonjakan SARS-CoV-2 dalam sel adiposit mengubah ekspresi ACE2 dan sitokin pro-inflamasi. Untuk mengonfirmasi ekspresi berlebihan ACE2 dan sitokin pro-inflamasi, kami menilai ekspresi ACE2 dan tingkat sitokin pro-inflamasi pada kelompok kontrol positif dibandingkan dengan kelompok kontrol negatif.Pemberian perindopril juga menurunkan kadar IL-6 secara signifikan. Studi ini menyoroti bahwa perindopril dapat mengurangi ekspresi ACE2 dan kadar sitokin pro-inflamasi pada adiposit yang terpapar protein spike SARS-CoV-2 S1.
Penulis : Primasitha M. Harsoyo, Meity Ardiana,HanestyaO.Hermawan,Yeni Purnamasari dan Faizal A. Anandita
Link :
Baca juga: Analisis Filogenetik dan Mutasi Sars-Cov-2 pada Kelelawar
