Hingga saat ini, penyakit aterosklerosis masih meresahkan di seluruh dunia. Penyakit yang disebabkan oleh oklusi pembulu darah akibat penumpukan plak ini jarang dirasakan penderita, hingga terajdinya hambatan aliran darah pada jaringan atau organ. Hambatan ini dapat disebabkan oleh gangguan plak yang memulai adhesi dan agregasi trombosit pada permukaan pembuluh darah yang terbuka dan aktivasi kaskade pembekuan yang mengarah ke aterotrombotik. Oleh karena itu, obat yang dapat menghambat pembekuan darah seperti aspirin dan inhibitor P2Y telah muncul sebagai agen terapeutik pilihan untuk mengelola penyakit vaso-oklusif karena sifat antitrombotiknya. Namun, keluhan tentang efek samping obat-obatan ini masih dilaporkan, sehingga upaya untuk mendapatkan antitrombotik baru sangat penting untuk dilakukan.
Beberapa turunan senyawa sinamat dilaporkan memiliki aktivitas anti trombotik tetapi aktivitasnya masih lebih rendah daripada aspirin, salah satunya asam orto-kumarat. Pada penelitian terbaru kami melakukan desain dan pengembangan asam orto-kumarat sebagai antitrombotik baru yang aman dan berkhasiat.
Derivat asam orto-kumarat dirancang menggunakan program ChemDraw, sementara studi prediksi fisikokimia dilakukan oleh program ADME Swiss, dan platform MOE dioperasikan untuk memprediksi aktivitas derivat orto-kumarat terhadap siklooksigenase-1 (COX-1). Modifikasi struktural asam karboksilat dan gugus fenolik menghasilkan derivat ester dan tiourea, sehingga meningkatkan skor S dari derivat ini, dibandingkan dengan asam orto-kumarat. Semua derivat memiliki penyerapan oral yang memadai (55-85%). Senyawa-senyawa yang diprediksi memiliki aktivitas hambatan COX-1 dengan docking studi lebih kuat dari aspirin, profil ADME baik serta diprediksi tidak toksik, maka memenuhi persyaratan untuk disintesis.
Sintesis senyawa target yaitu turunan tiourea dilakukan dengan mereaksikan asil halida, dilanjutkan dengan reaksi dengan ammonium tiosianat dan anilin tersubstotusi. Reaksi sintesis dilakukan dengan bantuan gelombang mikro, dan menghasilkan senyawa baru dengan hasil 60-70 persen, tergantung pada substituen senyawa anilin. Struktur semua produk reaksi dikonfirmasi oleh spektrofotometer UV & IR, 1HNMR, 13CNMR, dan spektrometer HR-ESI-MS.
Bagian tiourea dari turunan orto-kumarat berperan penting pada interaksinya dengan COX-1. Mayoritas turunan tiourea dari asam orto-kumarat memiliki tingkat interaksi yang lebih tinggi dengan COX-1 dibandingkan dengan asam orto-kumarat. Semua turunan menunjukkan karakteristik yang menguntungkan untuk penyerapan oral. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa derivatif asam orto-kumarat ini memiliki potensi sebagai agen dengan sifat antitrombotik.
Penulis: Dr. Juni Ekowati, Dra., M.Si., Apt
Link:
Baca juga: Peranan Klotho FGF-23 pada Penyakit Pembuluh Darah
