Penyakit jantung koroner merupakan penyakit kardiovaskular yang tinggi prevalensinya di Indonesia, selain hipertensi dan stroke. Terbentuknya plak pada dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh terhalangnya aliran darah (aterosklerosis) dan pembentukan gumpalan darah (trombosis) di dalam pembuluh darah menjadi pemicunya. Obat-obat antitrombosis digunakan sebagai terapi obat pada kondisi trombosis, antara lain obat penghambat agregasi trombosit (antiplatelet). Asam asetilsalisilat (Aspirin) adalah prototipe kelompok obat anti-inflamasi nonsteroid (nonsteroidal anti-inflammatory drug= NSAID) yang saat ini banyak digunakan sebagai obat antiplatelet untuk mencegah trombogenesis, namun penggunaan aspirin dalam jangka panjang akan memberikan efek samping berupa gangguan pada saluran cerna dan pendarahan. Oleh karena itu diperlukan pengembangan obat antiplatelet baru sebagai agen antitrombosis. Aspirin dosis rendah (75 mg hingga 150 mg) dapat menginduksi penghambatan siklooksigenase-1 (COX-1), yaitu satu dari 2 jenis enzim COX yang berperan penting dalam proses peradangan dengan mengkatalisis konversi asam arakidonat (AA) dalam jalur sintesis prostaglandin (PGH2), yang menjadi prekursor tromboksan A2 (TXA2). TXA2 kemudian menginduksi agregasi dan vasokonstriksi trombosit dalam proses penggumpalan darah. COX-1 mempunyai andil dalam biosintesis TXA2 sehingga mengendalikan agregasi trombosit dan kerja normal COX-1 normal memiliki peran kardioprotektif. COX-1 dianggap bertanggung jawab atas respons prostanoid primer terhadap rangsangan peradangan. Selain itu, peningkatan COX-1 telah ditemukan pada beberapa jenis kanker, dalam proses aterosklerosis, atau neuroinflamasi, dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa penghambatan COX-1 dapat membalikkan resistensi obat. Oleh karena itu, senyawa yang bekerja menghambat COX-1 secara selektif dapat memberikan peluang baru dalam pengembangan obat antiradang, obat antiplatelet, obat antikanker, atau gangguan neurodegeneratif.
Penelitian ini menerapkan pendekatan hubungan struktur aktivitas kuantitatif (quantitative structure-activity relationship= QSAR) dan docking molekul dengan bantuan komputer (secara in silico) untuk desain senyawa baru derivat asam asilsalisilat yang ditujukan sebagai penghambat COX-1 secara selektif, yang akan dikembangkan sebagai obat antiplatelet analog aspirin. QSAR adalah salah satu metode dalam rancangan obat rasional yang meminimalkan faktor coba-coba dalam sintesis obat, dan merupakan metode klasik yang kompatibel dengan kemajuan teknologi, khususnya komputer. Dalam bidang Kimia Medisinal, QSAR berguna untuk menemukan aspek struktur dan faktor fisikokimia molekul yang berperan dalam interaksi molekul obat dengan reseptornya dalam tubuh sampai menghasilkan efek farmakologis. Docking molekul bermanfaat untuk seleksi senyawa yang berpotensi tinggi mengikat dan menghambat COX-1, berdasarkan nilai energi bebas kompleks obat-reseptor pada simulasi docking.
Empat belas turunan asam asilsalisilat (AcS1-14) analog aspirin yang telah berhasil disintesis dan diuji aktivitasnya sebagai anti radang dan analgesik, digunakan data sifat fisikokimia senyawa dan aktivitas analgesiknya untuk mendapatkan model hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (quantitative structure-activity relationship= QSAR) menggunakan multiple linear regression (MLR). Model QSAR ini diperlukan untuk merancang senyawa baru yang lebih tinggi aktivitasnya. Untuk memperkuat prediksi aktivitas anti radang sebelum senyawa baru disintesis, dilakukan docking molekul pada COX-1 dengan menggunakan program MOE ver2022.02. Senyawa poten yang terpilih dievaluasi sifatnya sebagai calon obat (drug-like properties) dengan program OSIRIS.
Dari hasil docking, semua derivat menunjukkan afinitas pada COX-1 yang lebih tinggi daripada aspirin (S= -4,33卤0,00 kkal/mol) dan senyawa AcS7 memberikan afinitas tertinggi dengan S= -5,32 kkal/mol sehingga berpotensi tinggi sebagai penghambat COX-1. Penelitian behasil memperoleh model QSAR: (1) pD2= 0,107Log2P-0,818LogP+0,004Etotal +1,597 (n=14, P=0,011, r=0,811, F=6,401, s=0,098) untuk aktivitas analgesik secara in vivo, dan (2) DG= 0,006Etotal + 0,102tPSA – 0,030MR – 9,571 (n=14, P=0,021, r=0,778, F=5,097) untuk aktivitas interaksi dengan COX-1 secara in silico. Menurut model (1), aktivitas analgesik derivat asilsalisilat merupakan andil sifat hidrofobik (LogP) dan energi molekul geometri optimum (Etotal) dari senyawa, dalam hal ini LogP mempunyai batas maksimum. Berdasarkan model (2), untuk menghasilkan efek penghambatan tinggi pada COX-1 diperlukan senyawa derivat asam asilsalisilat yang mempunyai Etotal dan luas permukaan polar (tPSA) yang tinggi sebagai pendukung pada interaksi obat-reseptor serta ukuran molekul optimal agar tidak terjadi halangan sterik pada interaksi dengan COX-1. Senyawa AcS1, AcS2, AcS5, AcS7, dan AcS8 menunjukkan drug-likeness dan drugscore yang lebih tinggi daripada aspirin dan tidak menunjukkan beberapa toksisitas seperti sifat mutagenik dan tumorigenik.
Disimpulkan bahwa derivat asam asilsalisilat dengan keseimbangan sifat hidrofobik, energi molekul, dan luas permukaan polar optimal sesuai perhitungan model QSAR yang diperoleh, akan menghasilkan penghambatan COX-1 yang kuat. Diperoleh lima senyawa yang direkomendasikan sebagai kandidat obat penghambat COX-1.
Penulis : Nuzul Wahyuning Diyah
