51����

Di antara berbagai penyakit hati, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) dan bentuk lanjutnya, Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH), kini menjadi perhatian global, khususnya di negara-negara industri dan berkembang. Keduanya menyumbang secara signifikan terhadap peningkatan angka morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Diperkirakan, prevalensi NAFLD secara global berkisar antara 4�46%, sementara NASH mencapai 3�5%. Salah satu faktor utama yang mendorong progresi NAFLD menjadi NASH adalah pola makan yang tidak sehat. Resistensi insulin dan sindroma metabolik akibat perilaku diet yang buruk memainkan peran sentral dalam patogenesis NASH.

Berbagai percobaan dalam penelitian hewan coba sebelumnya menggunakan model NASH telah berhasil dihasilkan dengan perbedaan pendekatan jenis diet dan durasi penelitian yang bermacam-macam untuk mengoptimalkan model NASH yang diharapkan. Umumnya terdapat dua pendekatan terapi penting dalam memilih model hewan coba, yaitu model modifikasi genetik atau tanpa modifikasi genetik. Meskipun tampak efektif dan efisien, model modifikasi genetik untuk menginduksi NASH tampaknya memiliki kekurangan dalam segi harga, pengadaan dan distributor. Selain itu, model ini seringkali tidak sepenuhnya mencerminkan patofisiologi NASH pada manusia, yang umumnya berkembang secara kronis akibat berbagai faktor risiko metabolik yang kompleks. Oleh karena itu, penggunaan model induksi NASH berbasis diet khusus tanpa modifikasi genetik dinilai lebih layak, karena tidak hanya lebih ekonomis dan mudah diperoleh, tetapi juga lebih merepresentasikan mekanisme penyakit yang terjadi secara alami pada manusia.

Penggunaan diet khusus seperti choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD) dan Western Diet (WD) diformulasikan khusus untuk memicu proses perlemakan dan inflamasi hati yang serupa dengan perjalanan penyakit NASH pada manusia. Pendekatan ini didasari oleh konsep patomekanisme modern �multiple hit�, yang kini diterima luas sebagai penjelasan utama transisi dari NAFLD ke NASH akibat kombinasi berbagai faktor, seperti stres oksidatif, resistensi insulin, disbiosis usus, dan peradangan sistemik.  Dalam mengembangkan model hewan yang representatif, penting untuk menghasilkan gambaran patofisiologis dan histopatologis yang sedekat mungkin dengan kondisi klinis manusia. Namun, hingga kini belum ada satu pun model hewan yang mampu merefleksikan seluruh spektrum perjalanan NASH pada manusia, khususnya dalam menunjukkan patomekanisme �multiple hit� secara menyeluruh, meskipun tetap menunjukkan faktor kunci dari patomekanisme NAFLD menjadi NASH. Oleh karena itu, penelitian yang telah kami lakukan berusaha mengetahui pengaruh pemberian berbagai diet tinggi lemak serta metode induksi yang paling baik dalam menghasilkan model hewan coba NASH.

Penelitian ini menggunakan dua jenis diet khusus yang telah dikenal mampu menginduksi NASH, yaitu CDAHFD (Choline-Deficient, L-Amino Acid-Defined, High-Fat Diet) dan Western Diet (WD). Salah satu perbedaan utama dalam pendekatan ini adalah penggunaan injeksi karbon tetraklorida (CCl₄) sebagai agen hepatotoksik tambahan untuk mempercepat timbulnya gambaran NASH. Injeksi CCl₄ diketahui dapat memperkuat komponen �multiple hit� dengan cara menginduksi stres oksidatif, aktivasi sel inflamasi, dan pelepasan sitokin proinflamasi. Studi ini menunjukkan bahwa mencit yang diberikan diet WD ditambah injeksi CCl₄ selama delapan minggu mengalami progresi inflamasi hati yang lebih cepat, disertai kerusakan hepatosit dan manifestasi NASH yang signifikan dalam waktu relatif singkat. Sayangnya, sifat toksik CCI₄ dapat menyebabkan cedera hepatik akut yang berujung pada gagal hati dan kematian hewan coba Selain itu, pola kerusakan yang diinduksi CCl₄ lebih bersifat akut dan berbeda dari perjalanan NASH pada manusia yang berlangsung secara kronis dan progresif. Sebaliknya, pemberian diet CDAHFD atau WD saja selama 8 minggu memberikan gambaran perkembangan NAFLD yang pelan, progresif dan stabil dalam memberikan gambaran NAFLD, tidak bersifat toksik, dan cenderung menyerupai kondisi klinis manusia. Sayangnya, pemberian diet CDAHFD dan WD membutuhkan waktu perlakuan yang lebih lama untuk mencapai derajat NAFLD yang diinginkan.

Pada akhirnya, temuan penelitian ini menunjukkan kelebihan dan kekurangan setiap pendekatan metode dan intervensi model NASH yang ada. Seperti yang telah dijelaskan sebelumnnya bahwa model NASH yang paling baik adalah model dengan gambaran patofisologi yang paling mirip dengan gambaran NASH pada manusia. Sehingga, dengan pemilihan diet dan metode yang tepat sesuai profil kekurangan dan kelebihan yang dipilih, dapat dimaksimalkan dengan baik untuk keperluan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran, khususnya dalam mengobati penyakit NASH.

Penulis: Prof. Soetjipto, dr., MS, Ph.D.

��Ǿ�:��