Dalam pengembangan obat-obatan baru, salah satu aspek paling penting adalah memastikan obat tersebut aman bagi jantung. Risiko utama yang dihindari adalah Torsade de Pointes (TdP), sebuah gangguan irama jantung berbahaya yang dapat menyebabkan kematian mendadak. Pada kerangka evaluasi obat yang sekarang masih berlaku, protokol keamanan obat sering kali terlalu ketat. Banyak obat yang sebenarnya berpotensi menyembuhkan penyakit justru dihentikan pengembangannya hanya karena mereka memblokir kanal ion tertentu (human ether-脿-go-go-related gene/hERG) atau memperpanjang sinyal listrik jantung, meskipun belum tentu menyebabkan gangguan irama yang berbahaya. Untuk mengatasi hal ini, FDA (Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat) mengusulkan kerangka kerja baru bernama CiPA (Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay).
Namun, pendekatan CiPA saat ini memiliki kelemahan: CiPA hanya berfokus pada aktivitas listrik sel jantung (elektrofisiologi) dan mengabaikan aktivitas mekanik (gerakan kontraksi atau ketegangan otot jantung). Padahal, jantung bekerja sebagai sistem yang menyatukan listrik dan gerak kontraksi. Penelitian ini hadir untuk mengisi celah tersebut dengan menggabungkan model listrik dan mekanik guna melihat apakah prediksi risiko obat bisa menjadi lebih akurat.
Tim peneliti menggunakan metode simulasi komputer (in silico) untuk meniru perilaku sel jantung manusia. Artinya, tidak menggunakan pasien manusia atau hewan secara langsung untuk pengujian obat. Selanjutnya, tiga model aktivitas listrik yang sudah ada (disebut CiPAORdv1.0, ORD, dan ToR) digabung dengan sebuah model mekanik jantung (disebut model Land). Gabungan model tersebut menghasilkan sistem simulasi “elektro-mekanik” yang utuh.
Sebanyak 28 jenis obat yang sudah diketahui tingkat risikonya digunakan dalam simulasi ini. 12 obat digunakan untuk melatih sistem klasifikasi, dan 16 obat lainnya digunakan untuk menguji seberapa akurat sistem tersebut memprediksi risiko. Dari hasil simulasi respon sel jantung terhadap obat, bisa diperoleh 27 indikator berbeda, mulai dari pola sinyal listrik, pergerakan kalsium di dalam sel jantung (yang memicu kontraksi), hingga profil ketegangan (tenaga kontraksi) otot jantung.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa menggabungkan aspek mekanik (gerak) dengan aspek listrik memberikan prediksi yang jauh lebih baik dibandingkan hanya melihat aspek listrik saja. Model gabungan yang dinamakan CiPAORdv1.0 + Land menunjukkan kinerja terbaik. Model ini tidak hanya mempertahankan akurasi dalam memprediksi arus listrik utama qNet, tetapi juga memperbaiki kemampuan deteksi risiko melalui parameter lain. Sebelumnya, parameter yang berkaitan dengan kalsium di dalam sel jantung dianggap kurang efektif untuk memprediksi risiko TdP. Namun, ketika digabungkan dengan model mekanik, parameter kalsium ini menjadi indikator yang sangat akurat. Hal ini terjadi karena model mekanik memperhitungkan bagaimana kalsium “dikonsumsi” saat otot jantung berkontraksi.
Penelitian ini menemukan bahwa parameter ketegangan otot, khususnya yang disebut titri (waktu triangulasi ketegangan), merupakan penanda yang sangat kuat dan andal untuk mengklasifikasikan risiko obat, sesuatu yang tidak bisa dilihat pada model listrik biasa. Secara keseluruhan, model elektro-mekanik mampu mengidentifikasi obat berisiko tinggi dengan lebih presisi, terutama dengan memanfaatkan data dari durasi sinyal listrik (action potential duration/APD) dan profil kalsium.
Meskipun memberikan hasil yang cukup menjanjikan, penelitian ini memiliki beberapa batasan: pertama, data yang digunakan untuk simulasi adalah nilai rata-rata dari sampel obat, sehingga belum sepenuhnya menangkap variasi unik antar individu manusia. Kedua, siklus detak jantung yang disimulasikan (1000 ms) berbeda dengan standar protokol CiPA umumnya (2000 ms), meskipun hasilnya tetap terbukti andal.
Untuk penelitian selanjutnya, penggunaan lebih banyak sampel data per obat sangat dianjurkan agar hasil simulasi lebih presisi dan mewakili keragaman populasi. Selanjutnya, perlunya penggunaan metode Machine Learning yang lebih canggih untuk menganalisis puluhan parameter sekaligus. Dengan data yang lebih kaya dari model elektro-mekanik ini, model kecerdasan buatan diharapkan dapat melakukan prediksi risiko obat yang jauh lebih akuran dan relevan secara klinis.
Dengan demikian, hasil dari penelitian ini diharapakan bisa membuka jalan baru bagi dunia farmasi untuk menyaring obat berbahaya lebih dini dengan metode kecerdasan buatan yang lebih canggih, menghemat biaya, dan meningkatkan keselamatan pasien.
Nama : Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng., Ph.D.
Fakultas : Teknologi Maju dan Multidisiplin
NIP/NIK : 199110232021093101
Email : ali.ikhsanul.q@ftmm.unair.ac.id
Hp : +6281212334173
Link jurnal :
Judul jurnal : Drug induced TdP risks classifcation assay using electro憁echanical models of human ventricle based on CiPA framework.
