Torsade de Pointes (TdP) adalah aritmia jantung yang berpotensi mematikan dan sering dikaitkan dengan kematian jantung mendadak. Salah satu penyebab utama TdP adalah memanjangnya interval QT yang terlihat pada elektrokardiogram (EKG). Pemanjangan ini dapat terjadi akibat efek samping obat tertentu. Sehingga, evaluasi keamanan efek obat terhadap jantung menjadi sangat penting untuk mencegah risiko kemunculan TdP. Namun, metode tradisional seperti uji in vitro dan studi pada hewan sering kali kurang akurat dalam merepresentasikan fisiologi jantung manusia. Untuk mengatasi keterbatasan ini, para peneliti mengusulkan inisiatif Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA) yang memasukkan simulasi komputasi (in silico) sebagai salah alat utama dalam evaluasi keamanan obat terhadap jantung.
Dalam studi ini, kami mengembangkan model komputasi dengan multiskala untuk mengevaluasi risiko munculnya TdP akibat obat. Model ini mengintegrasikan data dari skala seluler hingga skala organ untuk memberikan prediksi yang lebih akurat. Kami menggunakan 28 obat yang telah dipilih oleh CiPA dan mengevaluasi dua biomarker utama: qNet (biomarker seluler) dan periode QT (biomarker pada tingkat organ). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah kombinasi kedua biomarker ini dapat meningkatkan akurasi prediksi risiko TdP dibandingkan penggunaan salah satu biomarker saja.
Model komputasi yang kami kembangkan ini menggunakan pendekatan multiskala yang mencakup tiga tahapan utama: persiapan data, simulasi in silico, dan prediksi risiko obat menggunakan model regresi logistik ordinal. Data awal diperoleh dari pengukuran patch-clamp untuk memetakan interaksi obat dengan kanal ion utama yang memengaruhi aktivitas listrik sel jantung. Data ini kemudian digunakan untuk mensimulasikan respon elektrofisiologi pada tingkat seluler menggunakan model O橦ara揜udy (ORd). Selanjutnya, hasil simulasi seluler ini diintegrasikan ke dalam model tiga dimensi (3D) jantung untuk mensimulasikan aktivitas listrik pada tingkat organ dan menghasilkan EKG yang disimulasikan. Biomarker qNet dihitung dari simulasi seluler sebagai ukuran perubahan muatan listrik selama satu siklus denyut jantung. Sementara itu, periode QT diukur dari EKG yang disimulasikan melalui model 3D jantung sebagai indikator tingkat organ. Kedua biomarker ini kemudian digunakan untuk memprediksi risiko TdP obat menggunakan model regresi logistik ordinal.
Hasil perhitungan menunjukkan bahwa biomarker qNet secara konsisten lebih unggul dibandingkan periode QT dalam memprediksi risiko TdP. Dalam analisis menggunakan 12 obat untuk pelatihan dan 16 obat untuk pengujian, model berbasis qNet menunjukkan tingkat akurasi yang lebih tinggi, dengan tingkat kesalahan klasifikasi yang lebih rendah dibandingkan model berbasis periode QT. Kombinasi kedua biomarker (qNet + periode QT) hanya memberikan peningkatan kecil dalam akurasi prediksi, menunjukkan bahwa qNet adalah prediktor utama risiko TdP.
Studi ini menegaskan bahwa interval QT saja tidak cukup untuk memprediksi risiko aritmia. Biomarker qNet memberikan informasi yang lebih kaya dan relevan. Namun, penelitian ini juga memiliki beberapa keterbatasan. Misalnya, model yang digunakan tidak mempertimbangkan perbedaan jenis kelamin yang diketahui bisa memengaruhi risiko TdP. Selain itu, simulasi dilakukan pada geometri jantung yang mencerminkan kondisi gagal jantung, sehingga hasilnya mungkin tidak sepenuhnya berlaku untuk populasi sehat.
Ke depan, bisa dilakukan studi lanjutan untuk memperluas model ini dengan memasukkan informasi-informasi tambahan seperti dinamika kanal ion yang lebih kompleks, geometri jantung yang spesifik untuk pasien, dan perbedaan jenis kelamin. Dengan demikian, model ini dapat memberikan prediksi yang lebih akurat dan personal dalam penilaian risiko proaritmia.
Model komputasi dengan multiskala yang dikembangkan dalam studi ini menawarkan pendekatan yang lebih akurat dan terintegrasi untuk menilai risiko kemunculan TdP akibat obat. Dengan menggabungkan data dari tingkat seluler hingga tingkat organ, model ini mampu menangkap kompleksitas mekanisme aritmia yang tidak dapat diungkap oleh metode tradisional. Temuan ini mendukung penggunaan simulasi in silico sebagai alat utama dalam penilaian keamanan jantung, sejalan dengan tujuan proyek CiPA. Meskipun masih ada ruang untuk perbaikan, pendekatan ini merupakan langkah maju yang signifikan dalam memastikan keamanan obat bagi pasien.
Penulis: Ali Ikhsanul Qauli SSi MEng PhD
Informasi detail artikel dapat diakses pada link:
