Acute respiratory distress syndrome (ARDS) adalah kegagalan pernapasan akut yang merupakan komplikasi akibat cedera paru akut. ARDS ditandai dengan kerusakan alveolar difus yang pada akhirnya mengakibatkan hipoksemia berat dan gagal napas. Pneumonia karena bakterial dan virus merupakan penyebab ARDS yang cukup sering. Virus highly pathogenic avian influenza (HPAI) H5N1 merupakan salah satu penyebab tingginya insiden ARDS dan fulminan ARDS (FARDS).
Penyebab utama ARDS adalah kerusakan pada barier epitel-endotelial alveolus paru. Kerusakan ini menyebabkan terjadinya kebocoran protein yang berasal dari intravaskuler ke dalam lumen alveolar. Beberapa kepustakaan menyebutkan terjadinya kerusakan barier epitel“endotel paru karena adanya disregulasi sistem imun. Disregulasi sistem imun merupakan salah satu mekanisme kunci pada patogenesis influenza H5N1 dan merupakan penyumbang utama kematian pada human.
Pengembangan terapi saat ini mengutamakan terapi yang memiliki kemampuan imunomodulator dan regenerasi sel. Terapi berbasis sel merupakan pendekatan terapi baru yang potensial. Terapi alotransplantasi Mesenchymal Stem Cells (MSCs) memiliki efek menguntungkan pada ARDS, di samping memiliki sifat imunogenisitas yang rendah. Penelitian pada ARDS akibat infeksi virus HPAI subtipe H9N2 dan H5N1 membuktikan bahwa MSCs dapat mencegah terjadinya kerusakan paru lebih lanjut, namun mekanisme yang menyebabkan mobilisasi MSCs ke situs jaringan yang rusak, sebagai imunomodulator dan regenerasi sel alveolar masih belum jelas.
Imunobiologi Mesencymal Stem Cells
MSCs in situ memiliki peran penting dalam homeostasis seluler jaringan dengan mengganti sel-sel yang mati atau yang tidak berfungsi. Penelitian in vitro membuktikan bahwa MSCs memiliki kapasitas yang besar untuk memodulasi respons imun. Inflamasi akibat cedera jaringan memberikan sinyal yang menyebabkan mobilisasi MSCs menuju ke jaringan yang rusak. Adanya inflammatory niche ini merupakan syarat penting MSCs untuk menjalankan fungsi perbaikan melalui proses homing terlebih dahulu. Proses homing terjadi karena interaksi sinyal CxCL12 dengan reseptor CxCR4 yang diekspresikan oleh MSC.
Mekanisme immunoregulasi dan regenerasi sel setelah pemberian MSCs alotransplantasi belum dipahami dengan baik. Beberapa kepustakaan menyebutkan adanya keterlibatan mekanisme parakrin melalui sekresi biomolekul terlarut serta kontak antar sel. Biomolekul terlarut salah satu diantaranya adalah prostaglandin E2 (PGE2).
PGE2 Menstimulasi Imunoregulasi Melalui Aktivasi Jalur Pensinyalan Wnt-β-catenin
Karakteristik respons imun bawaan merupakan penentu utama hasil akhir infeksi virus highly pathogenic influenza A. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) dari virus influenza A dikenali oleh tiga kelas utama pattern-recognition receptors (PRRs), termasuk diantaranya sensor sitosol RIG-I, toll like receptor (TLR)7 dan nucleotide-binding domain-leucine-rich repeat-containing molecules (NLRs). Aktivasi PRRs akan memicu kaskade pensinyalan yang mempromosikan faktor transkripsi nuclear factor kappa B (NF-κB). Faktor transkripsi tersebut akan menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi dan kemokin di antaranya TNFα, IL-8, IL 1β dan MCP 1. Kemokin akan merekrut lebih banyak monosit, makrofag dan neutrofil menuju tempat terjadinya infeksi, sehingga akan menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang lebih banyak lagi di tempat jejas, dan mengakibatkan terjadinya badai sitokin. Kondisi ini akan menyebabkan kerusakan epitel alveolar dan barier epitel-endotelial pulmoner. Sel yang mengalami cedera juga akan melepaskan releasing danger associated molecular patterns yang juga dapat dapat mengaktifkan Iκκβ, sehingga menyebabkan fosforilasi dan degradasi Iκβ dan mengaktifkan NF-κB yang mengkodekan sitokin dan kemokin pro-inflamasi.
Tingginya kadar sitokin proinflamasi dan kemokin, akan mengubah lingkungan mikro sehingga merangsang MSCs alotransplantasi untuk memproduksi biomolekul aktif PGE2 endogen dalam jumlah yang banyak. Produksi biomolekul aktif PGE2 terbukti merangsang kaskade pensinyalan ganda, yang terdiri dari aktivasi phosophoinositide 3-kinase (PI3K) dan protein kinase Akt oleh subunit G-protein βγ bebas dan pengikatan langsung subunit G-protein αs ke Axin. Meskipun aktivitas glycogen synthase kinase-3 (GSK-3β) diatur oleh dua jalur ini secara independen, aktivasi GSK-3β mengurangi pensinyalan β-catenin dengan mempromosikan fosforilasi β-catenin, yang kemudian didegradasi oleh proteasome 26S. Fosforilasi akt melalui pensinyalan PI3K menghambat aktivasi GSK-3β dan APC dalam subunit protein dari reseptor PGE2 terkait-G-protein, yaitu EP2, serta menghubungkan subunit α teraktivasi dari Gs dengan domain RGS dari Axin, sehingga kompleks Axin“GSK“3β melepaskan β-catenin. Ketika PGE2 diaktifkan dalam dua jalur ini, β-catenin yang tidak terfosforilasi terakumulasi dalam sitoplasma.
Akumulasi β-catenin di dalam sitoplasma dapat menghambat aktivitas faktor transkripsi NF-κB melalui mekanisme cross-regulasi antara jalur sinyal β-catenin dan NF-κB melalui aktivasi inhibitory kappa beta (Iκβ). Hambatan NF-κB akan mencegah pelepasan berlebihan sitokin pro-inflamasi dan kemokin. Mekanisme ini dapat mencegah terjadinya badai sitokin, sehinggakerusakan jaringan akan berkurang.
Penulis: Dr. Resti Yudhawati, dr., Sp.P(K) dan Prof. Kazufumi Shimizu
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
Resti Yudhawati and Kazufumi Shimizu (2023). PGE2 Produced by Exogenous MSCs Promotes Immunoregulation in ARDS Induced by Highly Pathogenic Influenza A through Activation of the Wnt-β-Catenin Signaling Pathway. International Journal of Molecular Sciences, 24(8): 7299“7323
