Kelarutan dalam air merupakan faktor kunci yang menentukan laju penyerapan dan bioavailabilitas sediaan oral. Obat dengan kelarutan kurang dari 10 mg/mL menyebabkan penyerapan tidak lengkap dan waktu penyerapan lama sehingga menghasilkan efek terapeutik rendah. Ketika diberikan secara oral, obat dengan kelarutan rendah menyebabkan laju pelarutan dan bioavailabilitas terbatas sehingga menghasilkan efek terapeutik kurang optimal. Kelarutan bahan aktif farmasetik (BAF) dapat ditingkatkan dengan menggunakan teknik seperti penambahan surfaktan dan agen hidrotropik, dispersi padat, kompleks inklusi, pembentukan garam, dan kokristalisasi.
Kokristalisasi terjadi karena ikatan nonkovalen antara BAF dan koformer, berupa ikatan hidrogen, ikatan van der Waals, ikatan phi-phi, dan ikatan halogen dalam perbandingan stoikiometri tertentu. Konsep kokristal dikembangkan di industri farmasi dengan tujuan meningkatkan karakteristik fisiko-kimia obat tanpa mengubah struktur kristal atau aktivitas farmakologisnya. Semua molekul, termasuk senyawa nonionik dan senyawa dengan potensi ionisasi rendah, dapat membentuk kokristal. Pembentukan kokristal memerlukan penambahan koformer yang harus aman untuk digunakan dalam produk obat dan termasuk dalam daftar generally recognized as safe (GRAS).
Tahap paling kritis dalam pembentukan kokristal adalah pemilihan koformer. Prediksi koformer yang tepat untuk pembentukan kokristal sebelum produksi di laboratorium akan menghemat waktu, biaya, dan tenaga. Perbedaan nilai pKa (ΔpKa) antara asam para-metoksisinamat (APMS) dan koformer dapat digunakan untuk memprediksi pembentukan kokristal. Menurut FDA, kokristal akan terbentuk bila nilai ∆pKa g ≤ 3 dan apabila ∆pKa ≥ 2,7 -3 maka kemungkinan terbentuknya garam lebih tinggi daripada kokristal.
Pendekatan in silico akan memberikan gambaran ikatan antara BAF dan ko-former serta memberikan data nilai energi ikatan. Keberadaan ikatan non kovalen seperti ikatan hidrogen, ikatan phi-phi, dan ikatan van der Waals menandakan terbentuknya kokristal dan kecilnya nilai binding energi menunjukkan kemudahan pembentukan kokristal. Pendekatan in silico diharapkan akan mampu mengurangi penggunaan eksperimen laboratorium dalam mengidentifikasi potensi koformer untuk membentuk kokristal. Hasil prediksi pembentukan kokristal asam para-metoksisinamat (APMS) dengan beberapa koformer menggunakan Autodock, menunjukkan energi ikatan yang rendah, yaitu sebesar -1,96 kcal/mol untuk APMS-asam benzoat dan -3,70 kcal/mol untuk APMS-glutamin, serta terbentuk ikatan hidrogen antara APMS dengan asam benzoat dan glutamin.
Preparasi kokristal dengan metode microwave merupakan salah satu metode Green Chemistry karena tanpa penggunaan pelarut organik sehingga ramah terhadap lingkungan. Radiasi microwave mampu menghasilkan transmisi panas lebih cepat dan merata dibandingkan dengan metode konduksi dan konveksi tradisional, sehingga pembentukan kokristal lebih optimal karena radiasi mempercepat pembentukan kristal. Prediksi pembentukan kokristal antara APMS dengan asam benzoat dan glutamin melalui analisis in silico terbukti menghasilkan kokristal dengan karakteristik fisiko-kimia yang baik.
Difraksi sinar-X menunjukkan pola difraksi baru yang berbeda antara kokristal dan APMS murni, yaitu terbentuknya puncak difraksi baru pada sudut 2θ = 8,07°, 8,22°, dan 13,85° dari kokristal APMS-asam benzoat, serta puncak difraksi baru pada sudut 2θ = 31,80°, 32,40°, dan 32,79° pada kokristal APMS-glutamin, menunjukkan bahwa kisi kristal baru telah terbentuk akibat ikatan nonkovalen antara APMS dengan asam benzoat dan glutamin. Termogram DSC menunjukkan titik leleh kokristal APMS-asam benzoat dan kokristal APMS-glutamin menurun, dengan nilai masing-masing 104,50°C dan 172,40°C dibandingkan dengan titik leleh APMS murni yaitu 174,17°C . Ikatan nonkovalen antara APMS dengan koformer menyebabkan pembentukan struktur kristal baru yang mengakibatkan peningkatan nilai entropi dan penurunan titik leleh.
Hasil analisa permukaan kokristal dengan SEM menunjukkan adanya bentuk dan ukuran kristal berbeda dibandingkan dengan APMS murni. Kokristal APMS-asam benzoat memiliki bentuk granular tidak beraturan dan ukuran kecil, sedangkan kokristal APMS-glutamin berbentuk lempengan dan berukuran lebih kecil. Partikel kokristal lebih kecil dan seragam ini juga bermanfaat dalam meningkatkan dispersi dan sifat pelarutan.
Temuan dalam studi ini telah menunjukkan bahwa pemilihan koformer yang efektif dan efisien dalam pembentukan kokristal dapat dilakukan melalui metode in silico. Pembuatan kokristal dengan metode Green Chemistry menggunakan microwave dapat menghasilkan kokristal dengan karakteristik yang baik.
Penulis: Ninis Yuliati, Dwi Setyawan, Retno Sari
Naskah lengkap dapat dibaca pada link berikut :
