Tukak lambung adalah suatu kondisi di mana integritas mukosa lambung rusak akibat ketidakseimbangan antara factor agresif dan protektif. Salah satu pemicu ketidakseimbangan ini adalah stress. Fluvoxamine, antidepresan SSRI, telah dilaporkan menghambat pembentukan ulkus lambung bila diberikan sebelum paparan stress. Sifat penyembuhan ulkus oleh fluvoxamine dianggap berkorelasi dengan meningkatkan konsentrasi serotonin (5-HT) ekstraseluler diikuti oleh aktivasi subtype reseptor 5-HT tertentu di lambung atau usus dan memodulasi sekresi asam lambung atau fungsi lain di usus. Reseptor serotonin terdiri dari beberapa subtype yaitu 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, dan 5-HT7, namun reseptor serotonin yang terdapat di lambung adalah 5-HT1, 5-H53, 5-HT4, dan 5-HT7. Sebelumnya, telah ditunjukan bahwa pre-treatment antagonis 5-HT3 sebelum pemberian fluvoxamine dapat mengurangi indeks ulkus pada mencit model ulkus lambung yang diinduksi stress. Namun, efek fluvoxamine pada reseptor 5-HT lainnya masih belum jelas.
Aktivasi reseptor 5-HT1A menginduksi relaksasi lambung dan menghambat sekresi pepsin dan asam lambung. Pengobatan dengan buspirone, obat ansiolitik yang merupakan agonis parsial dari reseptor 5-HT1A, telah dilaporkan memiliki efek antiulcer pada dosis rendah, tetapi memperburuk pembentukan ulkus pada dosis tinggi. Hal ini menunjukkan kemungkinan keterlibatan reseptor 5-HT1A dalam proses penyembuhan ulkus. Selain itu, sifat gastroprotektif dan keterlambatan penyembuhan ulkus oleh fluvoxamine juga diduga terjadi melalui modulasi reseptor 5-HT1A. Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki efek pra-administrasi dan post-treatment buspirone, agonis parsial reseptor 5-HT1A, dalam penghambatan perlindungan dan penyembuhan mukosa lambung oleh fluvoxamine pada model hewan coba ulkus lambung yang diinduksi stress.
Pada penelitian ini, subjek yang digunakan adalah mencit jantan strain ddY berusia 8-12 minggu dengan berat 25-30 gram. Mencit dibagi secara acak ke dalam dua kelompok besar. Kelompok pertama adalah pre-treatment group, yang diberikan fluvoxamine 100 mg/kg PO 30 menit sebelum induksi stress, buspirone dosis rendah (masing-masing 0,1 atau 0,3 mg/kg), buspirone dosis tinggi (masing-masing 10 atau 30 mg/kg) i.p. 60 menit sebelum induksi stress, dan kombinasi fluvoxamine dan buspirone (masing-masing dosis rendah atau tinggi). Kelompok kedua adalah post-treatment group, yang diberikan fluvoxamine 100 mg/kg per oral 30 menit pasca stress, buspirone dosis rendah atau dosis tinggi saja, atau dalam kombinasi dengan fluvoxamine yang diberikan melalui rute intraperitoneal segera setelah stress.
Induksi stress dilakukan dengan metode water immersion restraint stress (WIRS). Induksi dilakukan dengan menempatkan mencit secara vertical dengan kepala di atas dalam tabung centrifuge 50 ml. Tabung kemudian dimasukkan ke dalam waterbath yang berisi air bersuhu 23 鈦C setinggi leher mencit selama 6 jam.
Untuk asesmen kerusakan mukosa lambung, pada pre-treatment group, dilakukan sacrifice terhadap semua mencit setelah 6 jam perlakuan induksi stress. Sedangkan, pada post-treatment group, dilakukan sacrifice terhadap mencit kelompok control segera setelah induksi stress tetapi kelompok perlakuan dilakukan sacrifice pada 6 jam dan 18 jam setelah induksi stress.
Dalam penelitian ini, pretreatment mencit WIRS dengan buspirone dosis tinggi menghasilkan penghambatan efek protektif fluvoxamine terhadap ulkus akibat stress. Sebaliknya, penurunan yang signifikan dalam persentase indeks ulkus dan perdarahan intraluminal ditemukan pada mencit WIRS yang diobati dengan buspirone dosis rendah dan fluvoxamine. Ini menunjukkan keterlibatan reseptor 5-HT1A dalam mekanisme antiulcer fluvoxamine. Buspirone adalah agonis parsial 5-HT1A yang pada dosis rendah bertindak sebagai agonis, sedangkan bertindak sebagai antagonis 5-HT1A pada dosis tinggi. Pada dosis rendah, buspirone berikatan dengan reseptor 5-HT1A di lambung dan bekerja secara sinergis dengan agonis penuh (serotonin), sehingga meningkatkan efek perlindungan lambung dari fluvoxamine. Berbeda dengan efek fluvoxamine dosis rendah dan buspirone, kombinasi fluvoxamine dosis tinggi dan buspirone mengakibatkan penghambatan penyembuhan ulkus. Hal ini dijelaskan dengan pengikatan buspirone pada reseptor 5-HT1A dosis tinggi dan menghambat serotonin dari pengikatan reseptor ini, menyebabkan penurunan efek perlindungan lambung dari fluvoxamine.
Penelitian ini menemukan bahwa proses penyembuhan alami tukak lambung mencit mulai terlihat pada 6 jam setelah induksi dan hampir sembuh pada 18 jam setelah induksi stres. Perbaikan kondisi ulkus terjadi dengan peningkatan aliran darah lambung, serta peningkatan EGF dan PGE2, yang meningkatkan penyembuhan ulkus yang mungkin terkait dengan efek antisekresi, mitogenik, dan pertumbuhan sel. Hasil berbeda ditunjukkan oleh kelompok stres yang diberi fluvoxamine 30 menit setelah induksi stres. Peningkatan indeks ulkus dan skor perdarahan intraluminal pada kelompok ini menunjukkan bahwa pemberian fluvoxamine memiliki efek penghambatan pada perbaikan mukosa lambung. Blokade SERT oleh fluvoxamine menyebabkan penurunan jumlah serotonin dalam trombosit, sehingga terjadi gangguan agregasi trombosit dan perpanjangan durasi perdarahan mukosa lambung. Dengan demikian, peningkatan jumlah serotonin ekstraseluler oleh SSRI dapat menyebabkan perdarahan lambung karena peningkatan keasaman lambung, yang menyebabkan efek ulserogenik yang potensial.
Penghambatan perbaikan mukosa lambung juga terjadi pada kelompok yang diberikan kombinasi buspirone dosis rendah dan fluvoxamine. Buspirone dosis rendah memberikan efek agonis pada reseptor 5-HT1A yang kemudian mempotensiasi efek peningkatan serotonin ekstraseluler dari fluvoxamine pada mukosa lambung. Sedangkan efek sebaliknya didapatkan pada pemberian buspirone dan fluvoxamine dosis tinggi yaitu peningkatan proses penyembuhan ulkus. Hasil ini lebih lanjut mengkonfirmasi keterlibatan reseptor 5-HT1A dalam efek fluvoxamine pada tukak yang diinduksi stres.
Administrasi agonis parsial 5-HT1A dosis rendah dengan fluvoxamine SSRI sebelum induksi stres meningkatkan perlindungan lambung oleh fluvoxamine. Namun, pemberian agonis parsial 5-HT1A dosis tinggi melemahkan efek perlindungan lambung dari SSRI fluvoxamine. Selain itu, pemberian agonis parsial 5-HT1A dosis rendah setelah induksi stres meningkatkan efek penghambatan perbaikan mukosa lambung oleh fluvoxamine pada hewan percobaan dengan ulkus lambung yang diinduksi stres. Akhirnya melalui data ini, 5-HT1A memediasi efek perlindungan dan penyembuhan tukak lambung fluvoxamine yang disebabkan oleh stress.
Penulis: apt. Mahardian Rahmadi, S.Si., M.Sc., Ph.D.
Link Artikel Jurnal :
