Recurrent aphthous stomatitis (RAS), atau sariawan berulang, merupakan salah satu kondisi inflamasi mukosa mulut yang paling umum dan sering menimbulkan keluhan berupa ulkus yang nyeri serta mengganggu kualitas hidup penderita. Hingga kini, penyebab pasti RAS belum sepenuhnya dipahami, tetapi disregulasi sistem imun diyakini berperan penting, terutama melalui keterlibatan sitokin pro-inflamasi. Sitokin adalah molekul komunikasi antar sel imun yang berperan dalam mengatur respons inflamasi, dan dalam konteks RAS, beberapa sitokin yang paling banyak diteliti adalah interleukin-1 beta (IL-1尾), interleukin-6 (IL-6), dan interleukin-10 (IL-10). IL-1尾 dikenal sebagai sitokin pro-inflamasi yang mampu mengaktifkan sel T dan memicu pelepasan mediator inflamasi lain, sehingga memperparah kerusakan jaringan mukosa. IL-6 berperan penting dalam respons fase akut dan diferensiasi sel T-helper, dan banyak penelitian menunjukkan kadar IL-6 meningkat pada pasien RAS. Sebaliknya, IL-10 memiliki fungsi anti-inflamasi dengan menekan aktivitas sitokin pro-inflamasi. Namun, peran IL-10 dalam RAS masih kontroversial, karena sebagian studi menyatakan ia protektif, sementara yang lain melaporkan ketidakseimbangan kadar IL-10 justru memperburuk perjalanan penyakit.
Sejumlah penelitian telah berupaya mengukur kadar sitokin ini dari berbagai jenis sampel biologis seperti saliva, serum, plasma, PBMC, maupun jaringan. Akan tetapi, hasil yang diperoleh tidak konsisten. Beberapa penelitian di Tiongkok, Kroasia, dan Polandia menemukan peningkatan IL-6, tetapi studi dari Turki dan Yunani tidak menemukan perbedaan signifikan. Hal serupa juga terjadi pada IL-10, di mana penelitian dari Tiongkok dan India melaporkan peningkatan, sementara studi dari Turki, Brasil, dan Polandia justru menemukan penurunan. Beberapa penelitian lain bahkan tidak menemukan perbedaan sama sekali. Ketidaksesuaian ini menimbulkan dugaan bahwa faktor genetik, khususnya variasi genetik berupa single nucleotide polymorphisms (SNPs), dapat memengaruhi kadar dan fungsi sitokin. Variasi genetik ini dapat memodulasi aktivitas transkripsi atau fungsi protein, sehingga menghasilkan respons inflamasi yang berbeda antar individu maupun antar populasi. Oleh karena itu, analisis terhadap polimorfisme gen IL1尾, IL6, dan IL10 dianggap penting untuk memahami peran genetik dalam kerentanan terhadap RAS.
Penelitian ini berusaha menjawab inkonsistensi tersebut dengan melakukan tinjauan sistematis terhadap literatur yang ada, sekaligus melengkapi dengan analisis bioinformatika terhadap SNP-SNP yang relevan untuk memprediksi dampaknya terhadap struktur dan fungsi protein. Hasilnya menunjukkan bahwa pada gen IL1尾, SNP rs1143634 (+3954 C/T) dan rs16944 (-511 C/T) adalah yang paling sering dikaitkan dengan kerentanan RAS, terutama di populasi Amerika Selatan dan Timur Tengah, meskipun hasilnya tidak konsisten di Eropa dan Asia Timur. Analisis bioinformatika juga mengidentifikasi lima varian missense langka, seperti rs1558783084 dan rs1273629321, yang diperkirakan dapat memengaruhi fungsi IL-1尾 secara signifikan. Namun, frekuensi alel yang sangat rendah (<0.0001) membuat varian ini lebih mungkin berperan pada tingkat individu daripada populasi luas.
Pada gen IL6, SNP rs1800795 (-174 G/C) adalah yang paling banyak diteliti. Hasil studi sangat bervariasi: ada yang menunjukkan hubungan dengan RAS pada populasi Turki dan Iran, tetapi tidak ditemukan pada populasi Brasil dan Arab. Karena SNP ini terletak di daerah promoter, diduga ia berpengaruh pada regulasi transkripsi dan kadar IL-6 dalam jaringan mukosa. Analisis bioinformatika menemukan beberapa varian missense baru dengan prediksi dampak fungsional tinggi, seperti rs569143621 dan rs767924065, yang mungkin mengubah struktur protein atau afinitas ikatannya dengan reseptor. Akan tetapi, varian ini juga sangat langka sehingga kontribusinya terhadap risiko populasi sangat terbatas.
Sementara itu, IL10 sebagai sitokin imun supresif utama menunjukkan pola yang lebih kompleks. SNP pada daerah promoter, khususnya rs1800872 (-592 C/A) dan rs1800896 (-1082 G/A), telah banyak dipelajari, tetapi hasilnya tetap tidak konsisten. Ada studi yang melaporkan SNP ini bersifat protektif, sementara yang lain menunjukkan peningkatan risiko RAS. Analisis bioinformatika juga menemukan sejumlah varian missense langka seperti rs1674874269 dan rs1310781150 yang berpotensi merusak struktur IL-10 sehingga menurunkan fungsi anti-inflamasi. Namun, sama seperti pada IL1尾 dan IL6, variasi ini sangat jarang ditemukan sehingga lebih mungkin berperan dalam kasus individu atau keluarga tertentu, bukan populasi umum.
Temuan ini menyoroti perbedaan mendasar antara SNP promoter yang umum dan SNP missense yang langka. SNP promoter lebih cenderung memengaruhi tingkat ekspresi gen dan jumlah sitokin yang diproduksi, sedangkan SNP missense berpotensi mengubah kualitas fungsi sitokin tanpa memengaruhi jumlahnya. Hal ini penting dalam konteks RAS karena meskipun kadar sitokin terlihat serupa antar individu, perubahan struktur protein akibat SNP tertentu dapat mengubah jalur pensinyalan, afinitas reseptor, atau stabilitas sitokin, yang pada akhirnya menghasilkan respons imun berbeda. Dengan demikian, varian genetik dapat menjelaskan mengapa hasil studi epidemiologi sering kali tidak konsisten.
Secara keseluruhan, hasil tinjauan sistematis dan analisis bioinformatika ini menegaskan bahwa varian genetik pada IL1尾, IL6, dan IL10 memang berperan dalam regulasi inflamasi yang mendasari RAS, tetapi lanskap genetiknya sangat kompleks dan belum dapat disimpulkan secara pasti. Varian promoter yang umum bisa memengaruhi ekspresi sitokin, namun asosiasinya dengan RAS bergantung pada populasi. Sebaliknya, varian missense langka berpotensi memberikan dampak fungsional besar, tetapi terlalu jarang untuk menjelaskan risiko pada tingkat populasi luas. Oleh karena itu, diperlukan pendekatan yang lebih integratif dengan menggabungkan data genomik, proteomik, epigenetik, validasi fungsional, serta studi kohort multietnis dengan metodologi yang terstandarisasi. Dengan demikian, pemahaman terhadap mekanisme imunogenetik RAS dapat diperjelas, sekaligus membuka peluang untuk terapi personalisasi berbasis profil genetik individu di masa depan.
Penulis: Meircurius Dwi Condro Surboyo
Tulisan lengkap kami dapat dilihat di
M.D.C. Surboyo, L.M. Irham, P.H.Cecillia, B.Iskandar, P.S.Admanegara, A.B.R.Santosh, D.S Ernawati. The role of IL1尾, IL6, and IL10genetic variants in susceptibility to recurrent aphthous stomatitis: A systematic review and bioinformatics approach. Archives of Oral Biology 2025.
