Retinopati diabetik (RD) yang dikenal sebagai komplikasi paling awal dan paling umum yang timbul akibat diabetes mellitus tipe 2, merupakan penyebab utama hilangnya penglihatan di antara populasi produktif di seluruh dunia. Yang menjadi perhatian, hampir sepertiga pasien diabetes di atas usia 40 tahun akan mengalami RD, dimana satu dari enam pasien dapat mengalami gangguan penglihatan parah. Kondisi ini secara klinis ditandai oleh perubahan pembuluh darah mikro di mata yang bersifat progresif. Patogenesis RD melibatkan penyumbatan kapiler pembuluh darah, neovaskularisasi, kerusakan sawar darah-retina (blood-retinal barrier), perubahan permeabilitas retina, dan edema makula. Terdapat banyak faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan RD, termasuk tingginya kadar gula darah yang tidak terkontrol dalam jangka waktu lama, kadar kolesterol yang tinggi, hipertensi, dan pengaruh genetik. Dalam beberapa tahun terakhir, mulai berkembang berbagai penelitian yang menyoroti mekanisme biokimia dan faktor genetik sebagai faktor risiko RD, terutama melalui mekanisme stres oksidatif akibat kadar gula darah yang tinggi. Kondisi ini memicu pembentukan produk turunan glukosa yang dapat berikatan dengan berbagai komponen penting sel. Proses ini memicu serangkaian perubahan biokimia yang pada akhirnya menyebabkan produksi radikal bebas secara berlebihan. Stres oksidatif ini menjadi kontributor terhadap gangguan fungsi dan kematian sel endotel serta percepatan hilangnya sel kapiler retina yang pada akhirnya dapat menyebabkan RD.
Mangan superoksida dismutase (MnSOD) sebagai antioksidan lini pertama merupakan enzim penting untuk melawan radikal bebas yang berlebihan. Produksi radikal bebas yang berlebihan dan penekanan eliminasinya akan menyebabkan kaskade patologis diabetes dan komplikasinya, termasuk RD. Enzim MnSOD mengkatalisis dismutasi radikal superoksida menjadi H2O2, sehingga menghilangkan radikal bebas dari sel. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi berlebihan MnSOD menghilangkan disfungsi mitokondria retina dengan melindungi sel endotel retina dari kerusakan oksidatif, sehingga mencegah terjadinya RD. Perubahan struktural atau fungsional MnSOD, termasuk variasi pada gen penyandi enzim ini, dapat memiliki konsekuensi penting bagi fungsinya. Ala16Val (rs4880), gen penyandi MnSOD manusia, terletak pada kromosom 6q25.2. Sejauh ini, Ala16Val merupakan polimorfisme nukleotida tunggal (Single Nucleotide Polymorphism) yang paling banyak dipelajari dan terbukti memiliki hubungan fungsional dengan MnSOD. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa variasi genetik terkait enzim MnSOD dapat mempercepat manifestasi komplikasi diabetes, termasuk nefropati, penyakit arteri koroner, dan infark miokard akut. Kemudian, dipostulatkan bahwa variasi genetik Ala16Val dapat berkontribusi terhadap variasi individu dalam kerentanan RD.
Kami telah melakukan penelitian meta-analisis untuk mengevaluasi peranan variasi genetik MnSOD Ala16Val terhadap risiko RD pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Kami mendapatkan sebanyak enam studi yang terdiri dari 2.132 subjek dari empat etnis berbeda dalam penelitian ini. Kami menemukan bahwa polimorfisme gen MnSOD Ala16Val dapat meningkatkan risiko RD secara signifikan sebesar 1,85-1,87 kali lipat pada pasien diabetes. Pada populasi Asia Barat, efek yang ditimbulkan bahkan lebih kuat, dimana variasi genetik ini dapat meningkatkan risiko terkena RD sebesar 2,53 “ 3,29 kali lipat. Individu T2DM dengan varian protein Valin pada lokasi gen rs4880 ditemukan lebih rentan terhadap perkembangan RD dibandingkan dengan Alanin.
Variasi gen pada ekson 2 gen SOD2 A16V (C/T) (rs4880) MnSOD dianggap fungsional karena mengubah konfigurasi struktural dalam domain penargetan mitokondria, yang akhirnya mengakibatkan berkurangnya kemampuan antioksidan dalam mengikat radikal bebas. Perubahan nukleotida C menjadi T (GCT ke GTT) dalam variasi geneik MnSOD mengubah translasi dari alanin (Ala) menjadi valin (Val). Variasi ini menyebabkan mRNA lebih mudah terdegradasi dan berubah stukturnya. Konfigurasi yang baru terbentuk akan kurang dikenali oleh reseptor, sehingga mengakibatkan kesalahan penargetan dan menyebabkan berkurangnya efikasi transpor SOD dalam kompleks mitokondria. Proses tersebut akhirnya menghasilkan aktivitas MnSOD yang berkurang 30-40% dan menyebabkan berkurangnya aktivitas antioksidan dan peningkatan stres oksidatif dalam mitokondria. Penumpukan radikal bebas pada akhirnya dapat mengakibatkan kerusakan dan perubahan fungsi dari berbagai macam sel, termasuk di bagian retina mata. Hal inilah yang mendasari meningkatnya risiko RD pada individu dengan varian V pada gen MnSOD. Ke depannya, diharapkan variasi genetik MnSOD Ala16Val dapat digunakan sebagai penanda potensial untuk peningkatan kerentanan RD pada pasien diabetes mellitus tipe 2, terutama di era kedokteran personal (personalized medicine) melalui pemeriksaan panel gen terkait risiko penyakit.
Penulis: Citrawati Dyah Kencono Wungu
Link:
Baca juga: Peran Transforming Growth Factor-Beta pada Anak Diabetes
