Saat ini kanker masih menjadi penyebab kematian nomor dua di dunia. Hingga akhir tahun 2020, terdapat 7,8 juta wanita yang didiagnosis menderita kanker payudara dalam 5 tahun terakhir. Berdasarkan data profil kanker di Indonesia sebanyak 348.809 kasus menyebabkan 207.210 kematian, dimana kanker payudara menempati urutan pertama dalam insidensi dan mortalitas. Pada kasus kanker payudara, 15-30% kejadian disebabkan oleh overekspresi HER2. Sementara pengobatan kasus kanker payudara dengan HER2 positif yang saat ini masih banyak digunakan adalah Lapatinib sebagai agen kemoterapi yang dilaporkan telah mengalami resistensi.
Salah satu strategi pengembangan obat kanker yaitu melalui penghambatan aktivitas kinase EGFR/HER2 yang berperan dalam jalur transduksi sinyal dalam regulasi siklus sel. Salah satunya adalah pengembangan senyawa analog tiourea yang memiliki gugus farmakofor urea dan memiliki aktivitas antikanker. Turunan tiourea merupakan salah satu kelompok yang paling menjanjikan. Studi tentang pengembangan turunan tiourea sebagai antikanker telah dilakukan oleh beberapa peneliti dalam satu tahun terakhir. Penelitian juga telah dilakukan antara lain pada turunan 3-benzoil allylthiourea (BATU) yang menunjukkan aktivitas sitotoksik tinggi pada sel kanker payudara MCF7 dan MCF7/HER2. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa senyawa BATU dapat meningkatkan ekspresi HER2 seiring dengan peningkatan konsentrasi.
Sejalan dengan latar belakang tersebut khususnya dalam upaya mencari solusi masalah resistensi terhadap penggunaan Lapatinib, turunan BATU yaitu 4-Nitrobenzoyl-3-Allylthiourea (BATU -11) sangat potensial untuk dikembangkan sebagai calon obat kanker payudara yang memiliki efek sinergis dengan obat kanker yang bekerja menekan ekspresi HER2. Oleh karena itu uji aktivitas sitotoksik dan uji selektivitas pada sel normal sangat menarik untuk diteliti.
Tri Widiandani bersama Bambang Tri Purwanto dan Siswandono, melakukan penelitian prediksi sifat farmakokinetik BATU-11 meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Pentingnya sifat ADME telah dipertimbangkan pada tahap awal pengembangan obat. Pendekatan docking dapat dilakukan dengan menggunakan program komputer MVD (Molegro Virtual Docker). Prediksi aktivitas antikanker ditunjukkan oleh nilai energi ikatan interaksi ligan-reseptor. Penelitian ini memilih target reseptor EGFR/HER2 dengan Vol. 15 kode 1M17.pdb dan 3PP0.pdb, yang masing-masing mengandung ligan standar Erlotinib dan SYR127063. Penelitian ini juga mengamati efek sitotoksisitas pada sel kanker payudara manusia (MCF7 dan MCF7/HER2) dan selektivitasnya pada sel normal (Vero) menggunakan metode uji MTT.
Hasil dari penelitian ini menunjukkan penambatan molekul pada EGFR dan HER2 masing-masing memiliki nilai RS sebesar -90.6421 kkal/mol dan -91.0365 kkal/mol, yang artinya aktivitas antikanker senyawa BATU-11 terhadap reseptor EGFR dan HER2 tidak berbeda bermakna secara in silico. Sementara aktivitas sitotoksik BATU-11 pada sel line MCF7 dan MCF7/HER2 menunjukkan nilai IC50 masing-masing 225 uM dan 85 uM, serta nilai CC50 adalah 1097 uM. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa BATU-11 memiliki aktivitas sitotoksik yang lebih besar pada kanker payudara dengan ekspresi HER2 berlebih, namun tetap aman terhadap sel normal.
Demikian pula diperoleh hasil prediksi ADMET yang baik dari BATU-11. Sifat farmakokinetika yang diprediksi adalah: absorbsi, metabolisme, distribusi dan ekskresi obat dalam tubuh. Dari penelitian ini didapat bahwa BATU-11 dapat diabsorpsi dengan baik di usus, mempunyai distribusi dengan baik pada jaringan, tidak berpengaruh terhadap kerja enzim pada lever yang bekerjanya menghilangkan racun serta tidak bersifat hepatotoksik. Berdasarkan penelitian ini, 4-nitrobenzoyl-3-allylthiourea atau BATU-11 berpotensi dikembangkan sebagai kandidat obat kanker payudara dengan EGFR/HER2.
Penulis: Tri Widiandani (Corresponding author)
Link artikel:
DOI:
