Kanker ginjal tipe clear cell (ccRCC), merupakan jenis keganasan pada ginjal yang paling banyak ditemui (75-85%), dan merupakan penyebab kematian terbanyak ke-13 dari seluruh kasus keganasan di dunia. Tipe ini juga dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk dan 5 years survival rate yang lebih rendah dibandingkan tipe lainnya (8%), dan salah satu parameter penting untuk menilai progresifitas ccRCC adalah melalui stadium T. Inaktivasi pVHL (protein Von Hippel Lindau), sebuah tumor suppressor gene, merupakan salah satu ciri khas ccRCC. Inaktivasi ini akan memicu terjadinya berbagai respons sinyal proliferasi pada sel ginjal. C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12) dan Polo-like Kinase 1 (PLK1), merupakan kemokin dan protein yang memiliki peran penting pada karsinogenesis ccRCC. Penelitian ini bertujuan untuk menilai korelasi antara ekspresi CXCL12/PLK1 dengan berbagai stadium T ccRCC.
Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan pendekatan cross sectional, menggunakan 50 blok parafin kasus dengan diagnosis clear cell renal cell carcinoma yang ditegakkan di Departemen Patologi Anatomik RSUD Dr. Soetomo periode Januari 2014 hingga Juni 2022. Kasus tersebut dibagi ke dalam T1, T2, T3, T4, sesuai stadium T ccRCC. Pengecatan imunohistokimia dilakukan menggunakan antibodi CXCL12 dan PLK1, dan dikerjakan sesuai prosedur. Uji korelasi dilakukan dengan menggunakan SPSS (Statistical Product and Service Solutions).
Hasil penelitian dengan uji statistik Spearman menunjukkan adanya korelasi positif antara ekspresi CXCL12 dan PLK1 dengan berbagai stadium T ccRCC, dengan p-value 0.005 (p<0.05). Hal ini sejalan dengan literatur dan teori yang menyatakan bahwa ccRCC sebagian besar terjadi karena inaktivasi pVHL, yang menyebabkan penumpukan hypoxia inducible factor (HIF). HIF1 mentranskripsi gen-gen yang terlibat dalam metabolisme sel tumor, sedangkan HIF2 mentranskripsi gen-gen pro survival. Peningkatan HIF akan meningkatkan pula ekspresi CXCL12 yang akan berikatan dengan reseptornya yaitu CXCR4. Ikatan ini akan mengaktivasi berbagai jalur sinyal, salah satunya PI3K-Akt (phosphoinositide 3 kinase- protein kinase B). Aktivasi jalur ini akan menginaktivasi tumor suppressor gene FOXO3 (Forkhead Box O 3), sehingga hambatannya pada proto onkogen FOXM1 (forkhead box M1) menjadi hilang. Hilangnya hambatan pada FOXM1 memicu transkripsi gen PLK1 yang memiliki fungsi mengatur siklus sel, terutama pada fase mitosisnya, sehingga sel tumor akan terus aktif membelah setelah PLK1 teraktivasi. Hal ini berpengaruh pada meningkatnya stadium T ccRCC.
Uji korelasi yang dilakukan terpisah pada CXCL12 dengan stadium T ccRCC, dan PLK1 dengan stadium T ccRCC tidak menunjukkan korelasi bermakna (masing-masing p= 0,443 dan p= 0,292). Keterlibatan jalur lain, termasuk p53 (tumor suppressor gene), mungkin berkontribusi terhadap beragam hasil ekspresi CXCL12 dan PLK1 dalam penelitian ini. Protein p53 memiliki berbagai fungsi seperti mengatur siklus sel dan apoptosis. Mutasi p53 paling sering diamati pada berbagai jenis kanker. Selain kehilangan kemampuannya untuk mengendalikan pertumbuhan tumor, p53 mutan (Mutp53) seringkali menunjukkan peningkatan fungsi onkogenik (OGF) yang mendorong karsinogenesis. Literatur menyebutkan bahwa frekuensi mutasi p53 pada ccRCC rendah.
Aktivitas Akt penting untuk menjaga keseimbangan antara kelangsungan hidup dan aptosis, serta berkontribusi terhadap perkembangan tumor ccRCC. PTEN (phosphatase and tensin homolog) adalah tumor suppressor gene yang menghambat aktivitas lipid fosfatase jalur PI3K/AKT, sehingga menghambat aktivitas. Beberapa jenis kanker, termasuk ccRCC, telah dikaitkan dengan delesi dan mutasi PTEN, namun berdasarkan studi, hanya 23 (5%) dari 538 kasus ccRCC yang mengalami mutasi PTEN. Pasien dengan mutasi PTEN memiliki sinyal dan perubahan metabolik yang berbeda dari pasien dengan PTEN wild type, yang dapat mempengaruhi prognosis dan perjalanan penyakit keganasannya. Hal ini bisa menjadi faktor penyebab tingginya kadar CXCL12 dan PLK1 pada tumor dengan stadium T rendah, dan sebaliknya.
Penelitian ini menganalisis korelasi antara CXCL12/PLK1 dan stadium T ccRCC dengan menggunakan dua marker proliferasi, yaitu CXCL12 dan PLK1. Kedua protein ini tidak pernah dianalisis bersama dalam penelitian mengenai ccRCC sebelumnya. Ekspresi CXCL12 dan PLK1 bervariasi pada berbagai stadium T dalam penelitian ini, namun secara bersamaan, kerja CXCL12 mempengaruhi PLK1 secara positif (positive feedback loop), sehingga menghasilkan ukuran tumor dan stadium T yang lebih tinggi. Penelitian lebih lanjut untuk menilai ekspresi CXCL12 dan PLK1 pada ccRCC berdasarkan parameter lain, seperti status metastasis atau resistensi terapi dengan distribusi pasien yang lebih merata dapat dilakukan. Penting untuk mengidentifikasi peran jalur lain seperti PTEN dan p53 dalam proses karsinogenesis ccRCC pada penelitian mendatang.
Penulis: Aditya Sita Sari, Anny Setijo Rahaju, Nila Kurniasari
Judul artikel: Positive Corelation Found Between CXCL12/PLK1 Expression and T Stage of Clear Cell Renal Cell Carcinoma
Link 补谤迟颈办别濒:听丑迟迟辫蝉://诲辞颈.辞谤驳/10.26655/闯惭颁贬贰惭厂颁滨.2024.1.5
