Aspek genetik pada sel tubuh manusia mempengaruhi kinerja fisiologi tubuh manusia secara menyeluruh. Demikian pula dengan perbedaan genetik akan dapat menimbulkan kemungkinan-kemungkinan perbedaan fungsi fisiologi. Tidak terkecuali dalam kaitan dengan munculnya penyakit. Kecenderungan munculnya penyakit tertentu bisa juga dipicu oleh perbedaan pada genetika. Berbasis pengetahuan bahwa rantai DNA terdiri dari rangkaian pasangan basa nukleotida, perbedaan formasi nukleotida atau disebut polimorfisme pada genetik manusia bisa berdampak luas dan menimbulkan kondisi tertentu pada tubuh. Mulai dari perbedaan fungsi fisiologi jaringan/organ, metabolisme oleh enzim dan hormon, respon imun hingga respon tubuh terhadap terapi atau pengobatan tertentu. Lebih jauh, dalam dunia farmasi dikenal suatu hubungan antara polimorfisme genetik atau keragaman genom dengan respon obat, dikenal dengan farmakogenomik. Hal tersebut menggambarkan pentingnya pendalaman dan pemetaan polimorfisme genetika pada tubuh manusia sehingga menjelaskan fenomena penyakit atau variabilitas respon dalam terapi penyakit tertentu.
Polimorfisme tunggal pada nukleotida tertentu atau disebut Single Nucleotide Polymorphism (SNP) bisa menimbulkan perubahan struktural dan fungsional dari protein yang dikode. Sebagai contoh pada kajian oleh Ramayanam et al, 2022 menunjukkan prediksi perubahan struktural dan fungsional pada TNF-伪, NR3C1, dan CYP3A5. Tiga protein tersebut dilaporkan sangat terlibat dalam respon terhadap terapi glukokortikoid. Glukokortikoid dikenal sebagai hormon yang bekerja sangat luas di dalam tubuh manusia. TNF-伪, NR3C1, dan CYP3A5 merupakan 3 protein yang di dalam tubuh sangat terkait dengan respon tubuh terhadap aksi hormon glukokortikoid. Perubahan fungsional pada 3 protein tersebut tentu akan berdampak pada fungsi normal sinyal glukokortikoid di dalam tubuh. Demikian juga pemberian kortikosteroid pada pasien untuk berbagai tujuan, utamanya sebagai imunosupresan, dapat mengalami variabilitas respon terapi dengan adanya perubahan berarti pada 3 protein tersebut. Karena tidak semua mutasi atau SNP akan berujung pada perubahan yang nyata pada struktur dan fungsi protein, pengujian terhadap dampak SNP tertentu pada abnormalitas fungsi protein yang diprediksi dengan pendekatan in silico dapat menjadi jalan keluar dalam mengidentifikasi masalah genetik yang mungkin berdampak. Hasil pengujian dalam kajian tersebut menunjukkan bahwa timbulnya SNP pada TNF-伪, NR3C1, and CYP3A5 merubah sifat fisikokimia protein secara bermakna yakni pada protein hydrogen bonding dan relative surface accessibility. SNP pada gen yang mengkode protein tersebut juga berdampak negatif dan cenderung menurunkan fungsi protein-protein tersebut, atau bahkan cenderung menimbulkan kondisi patofisiologis/disease. Dalam pandangan farmakogenomik, juga sangat memungkinkan akan terjadi kegagalan respon terapi kortikosteroid jika terjadi SNP. Elusidasi terhadap perubahan struktural, stabilitas dan fungsional dari protein yang mengalami mutasi atau polimorfirme dipandang sangat penting ke depan. Pemetaan polimorfisme dan dampaknya secara fungsional akan mendorong penelitian lebih jauh untuk menjadikan polimorfirme genetika pada protein tertentu sebagai target terapi ataupun sebagai instrumen diagnostik di dunia medis dan kefarmasian.
Oleh: Chrismawan Ardianto
Merujuk publikasi ilmiah dari Ramayanam et al., 2022 berjudul Functional and Structural Impact of Deleterious Missense Single Nucleotide Polymorphisms in the NR3C1, CYP3A5, and TNF-伪 Genes: An In Silico Analysis. Dipublikasikan pada Biomolecules 2022, 12(9), 1307; DOI: 10.3390/biom12091307
