Pneumonia virus yang disebut COVID-19, atau Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), pertama kali ditemukan pada Desember 2019 di Wuhan, Cina. Ini adalah virus corona yang baru ditemukan yang sangat menular dan merupakan risiko utama bagi kesehatan masyarakat global 1. Investigasi terhadap struktur, mekanisme aksi, epidemiologi, dan pengurutan genom SARS-CoV-2 telah memberikan pengetahuan berharga tentang virus baru 2,3. Berbagai upaya sedang dilakukan untuk mengidentifikasi dan mengembangkan agen terapeutik baru serta vaksin antivirus yang efektif 4. Namun, obat yang tepat untuk terapi COVID-19 belum ditemukan dan sebagian besar perawatan untuk COVID-19 yang saat ini digunakan, didasarkan pada penggunaan obat atau terapi analog untuk pasien COVID-19 5. Dengan demikian, ada potensi yang signifikan untuk eksplorasi dan penemuan senyawa aktif baru sebagai agen anti-COVID-19.
SARS-CoV-2 adalah virus RNA beruntai tunggal yang terselubung, berindra positif. Begitu berada di dalam sel, ia menerjemahkan materi genetiknya menjadi dua poliprotein, pp1a dan pp1ab, yang penting untuk replikasi dan transkripsi virus. Poliprotein ini kemudian diproses oleh protease virus untuk menghasilkan 16 protein nonstruktural (nsp1“nsp16). Langkah terjemahan ini sangat penting bagi virus untuk mereplikasi 6,7. Dua protease penting yang terlibat dalam proses ini adalah, protease Utama atau 3C-Like
Protease (Mpro) dan protease seperti Papain (PLpro). PLpro bertanggung jawab untuk membelah nsp1“3, sedangkan Mpro membelah nsp4“nsp16 8. SARS-CoV-2 rentan terhadap mutasi yang diinduksi, namun, protease Mpro dan PLpro tetap sangat terpelihara karena mutasi pada protein esensial ini biasanya berakibat fatal bagi virus9. Akibatnya, obat yang menargetkan daerah Mpro dan PLpro yang dilestarikan dapat secara efektif mencegah replikasi dan penyebaran virus, menawarkan efek antivirus spektrum luas, dan juga membantu mencegah resistensi obat yang terkait dengan mutasi virus 10. SARS-CoV-2 PLpro memainkan peran penting dengan tidak hanya menghambat respons antivirus terkait interferon inang tetapi juga membantu virus dalam melarikan diri dari deteksi kekebalan 11,12. Fungsi ganda ini sangat penting karena SARS-CoV-2 diketahui memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi pada individu lanjut usia dan mereka yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah 13,14. Menargetkan SARS-CoV-2 PLpro dengan intervensi terapeutik dengan demikian tidak hanya dapat menekan infeksi virus secara langsung tetapi juga meningkatkan respons kekebalan tubuh terhadap virus.
Studi sebelumnya menunjukkan bahwa inhibitor peptida Mproand PLpro memiliki spespesifisitas substrat yang berbeda secara signifikan 15,16. Akibatnya, membuat inhibitor peptida yang secara efektif menargetkan kedua protease adalah tantangan. Dalam konteks ini, pengembangan molekul kecil inhibitor yang dapat menghambat SARS-CoV-2 Mpro dan PLpro mewakili niat yang signifikan. Perbedaan utama antara PLpro dan Mpro terletak pada komposisi situs aktifnya. Mpro memiliki dyad katalitik (His41,Cys145) sedangkan PLpro memiliki triad katalitik (Cys111, His272, dan Asp286) 17,18. Fungsi penting sistein di situs aktif kedua enzim untuk replikasi virus memungkinkan kemungkinan merancang inhibitor yang menargetkan keduanya secara bersamaan.
Dihydropyrimidinones (DHPMs) dan Chromene adalah sekelompok senyawa heterosiklik yang sangat menarik untuk eksplorasi dalam penelitian penemuan obat karena metode sintesisnya yang sederhana dan diakui secara luas
Penulis: Dr. Hery Suwito, Drs., M.Si.
